《Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation》：Safety and effectiveness of non-invasive brain stimulation on mobility and balance function in children with cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis
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該綜述聚焦無創腦刺激（NIBS，含經顱直流電刺激 tDCS 和重復經顱磁刺激 rTMS）對腦癱（CP）兒童的作用，納入 16 項研究（346 例患兒），發現 NIBS 安全耐受，可改善運動功能（如 GMFM 評分、步態參數），但對平衡功能影響尚不明確，需更多研究驗證長期效果和優化方案。
研究背景與目的
腦性癱瘓（CP）是因胎兒發育、嬰兒期或幼兒期腦損傷導致的神經系統疾病，會造成永久性運動和姿勢問題，嚴重影響兒童的運動和平衡能力，其病理生理常與運動功能關鍵腦區（如初級運動皮層 M1 和皮質脊髓束）的結構異常有關。全球 CP 患病率為每 1000 活產兒 1.6-3.4 例，是重要的公共衛生問題。
無創腦刺激（NIBS）作為潛在治療手段，包括經顱直流電刺激（tDCS）和重復經顱磁刺激（rTMS），可通過電流或磁場調節皮質興奮性。tDCS 通過表面電極施加低強度（1-2 mA）直流電，陽極刺激促進神經元去極化，陰極刺激通過超極化促進神經元抑制；rTMS 利用時變磁場在特定腦區誘導電流，高頻（>1 Hz）rTMS 增加皮質興奮性，低頻（≤1 Hz）則相反，兩者均靶向運動皮層，通過皮質脊髓束增強皮質興奮性和突觸效能，可能改善運動功能。
盡管 NIBS 在成人腦卒中、帕金森病等疾病中顯示能改善運動功能，但在 CP 兒童中的效果報道不一致，尤其是平衡功能。2017 年的一項系統評價總結了 NIBS 對腦損傷兒科患者的影響，此后又有 7 項隨機對照試驗（RCTs）發表，因此需要全面綜述 NIBS 對 CP 兒童運動和平衡的影響。本研究旨在系統評價 NIBS 改善 CP 兒童運動和平衡功能的安全性和有效性。
研究方法
研究遵循 Cochrane 系統評價干預手冊和系統評價與 Meta 分析首選報告項目（PRISMA）指南，在 PROSPERO 數據庫注冊（注冊號 CRD42023412290）。
檢索策略
檢索 PubMed、EMBASE、Web of Science、ProQuest 和 Scopus 五個電子數據庫，檢索截至 2024 年 3 月的文獻，具體檢索策略見附錄表 6。
納入與排除標準
采用 PICOS 框架，納入對象為 18 歲以下 CP 兒童和青少年，接受 tDCS 或 rTMS 干預，有對照組，結局使用運動相關測量（如步態分析、6 分鐘步行測試（6MWT）、10 米步行測試（10MWT）、起立 - 行走測試（TUGT）、粗大運動功能測量（GMFM）、兒童殘疾評定量表（PEDI））和平衡相關測量（如壓力中心（COP）、兒童平衡量表（PBS））。排除非 CP 神經系統疾病、非實證文章、非英文或無全文的文章，具體 eligibility criteria 見附錄表 7。
研究選擇與數據提取
兩名 reviewers（MRZ 和 YGZ）獨立選擇研究并提取數據，分歧由第三位（KSX）解決。使用 Endnote 20 去重后，篩選標題和摘要，再進行全文 review。使用標準化表格提取數據，圖形數據用 WebPlotDigitize 4.6 手動提取，缺失數據聯系作者獲取。
質量評估
采用物理治療證據數據庫（PEDro）量表評估干預研究的方法學質量，該量表根據 11 項標準評分（不包括外部效度的第一項），每項符合 “是” 得 1 分，“否” 得 0 分，研究分為優秀（9-10 分）、良好（6-8 分）、一般（4-5 分）和差（<4 分）。使用修訂的 Cochrane 隨機試驗偏倚風險工具（RoB 2）評估納入研究的質量，由兩名 evaluators 獨立評審，必要時通過討論和第三方（KSX）解決。
統計分析
評估 NIBS 的安全性時，量化退出率并記錄不良反應。通過比較干預后和 1 個月隨訪時的運動結局來考察 NIBS 的有效性，在這兩個時間點（每個至少有兩項研究支持）進行 Meta 分析，其他時間點的數據進行敘述性描述。結局指標分為運動和平衡兩個領域，使用 Review Manager 軟件進行統計分析，比較結局的標準化均數差（SMD）、95% 置信區間（CI）和風險差（RD），設定 P<0.05 為有統計學意義，效應量分為�。�0.20）、中（0.50）、大（0.80）。通過卡方檢驗和 I2 指數評估異質性，I2>50% 且 P>0.1 表明異質性高，此時使用隨機效應模型，否則使用固定效應模型。進行敏感性或亞組分析以探討異質性來源，納入超過 10 項研究的分析生成漏斗圖以評估發表偏倚，非 Meta 分析的結局進行描述性總結。
研究結果
研究和參與者特征
共檢索到 487 項研究，去重 142 項后，剩余 345 項經篩選，最終納入 16 項研究，其中 11 項使用 tDCS，5 項使用 rTMS。Meta 分析納入 16 項研究評估 NIBS 的可接受性和耐受性，14 項研究評估 NIBS 改善 CP 兒童運動和平衡功能的有效性。
納入的 346 例 CP 兒童年齡 3-14 歲，主動 NIBS 組 171 例（51.5%），假刺激組 161 例（48.5%）。9 項研究詳細報告了參與者的性別分布，共 117 例男性（55.2%）和 95 例女性（44.8%），tDCS 研究中男女比例為 1.1:1，rTMS 研究中為 1.2:1，總體性別分布均衡。11 項研究提供了參與者的粗大運動功能分類系統（GMFCS）水平信息，69 例（28.4%）為 GMFCS I 級，109 例（44.9%）為 II 級，63 例（25.9%）為 III 級，7 例（3%）為 IV 級，主要為輕至中度運動障礙。
11 項 tDCS 研究納入 260 例 CP 兒童（占總樣本的 75.1%），其中 164 例（63.1%）為雙癱，34 例（13.1%）為偏癱，6 例（2.3%）為共濟失調，24 例（9%）為未明確類型的痙攣性 CP，32 例（12.3%）CP 亞型未知。5 項 rTMS 研究納入 86 例 CP 兒童（占總樣本的 24.9%），其中 69 例（80.3%）為偏癱，17 例（19.7%）為四肢癱。
NIBS 方案總結
不同研究的干預參數（包括劑量、部位、持續時間和強度）存在差異，具體見表 2。
tDCS 研究中，強度設定為 1 mA，療程從單次到 15 次不等。刺激部位包括優勢半球 M1（44 例）、非優勢半球（24 例）、對側運動皮層（74 例）、未明確側（133 例）、小腦（6 例共濟失調 CP），陰極放置在枕骨（2 項研究）或對側眶上區（其他研究）。
rTMS 研究中，應用頻率為 1 Hz、5 Hz 或 10 Hz，1 項研究探討了 5 Hz 和 1 Hz rTMS 的效果，強度為靜息運動閾值（RMT）的 90% 或 100%，干預持續時間 1-6 周，療程 5-24 分鐘，多數為 15-28 分鐘或 1500 脈沖。
質量評估
PEDro 量表評分顯示，2 項研究為優秀，6 項為一般，其余為良好，具體見表 3。
偏倚風險評估顯示，超過一半的研究偏倚風險低或僅存在一些問題，15 項研究詳細描述了隨機化過程，所有試驗參與者均接受了分配的干預，有完整的結局數據，3 項研究使用意向治療分析，13 項研究報告了參與者或人員的盲法，除 3 項研究外，其余 RCT 均描述了結局評估的盲法，1 項研究存在選擇性報告，其余研究提供了完整結果，具體見圖 2。
結果
- 耐受性和安全性：16 項研究的 Meta 分析顯示，主動組（1/142）和對照組（5/136）的退出率無顯著差異（RD=-0.03，95% CI -0.08-0.03，I2=0%）。6 項試驗報告了不良反應，主動組（29/73）和對照組（16/74）的合并估計無顯著差異（RD=0.16，95% CI -0.01-0.33，I2=63%），不良反應多為輕至中度，最常見的是頭痛（3%）、發紅（14%）和輕微刺痛（30%），無嚴重不良反應如癲癇或睡眠障礙，具體見圖 3 和表 4。
- 對運動能力的有效性：12 項研究的 Meta 分析評估了 NIBS 對 CP 兒童運動結局（如 6MWT、10MWT、TUGT、步態分析、GMFM、PEDI 評分）的有效性。
- 步行能力：NIBS 干預后 6MWT 顯著改善（SMD=1.37，95% CI 0.58-2.16，P<0.05，I2=62%），排除 rTMS 研究后異質性消失（I2=0%），1 個月隨訪時 6MWT 繼續顯示顯著益處（SMD=0.96，95% CI 0.55-1.42，P<0.05，I2=0%）。rTMS 研究顯示 NIBS 顯著增強 10MWT 表現，但由于數據有限，該指標的 Meta 分析僅納入 tDCS 研究，tDCS 干預后 TUGT 無顯著改善。
- 步態參數：5 項試驗的步態分析顯示，干預后速度（SMD=1.28，95% CI 0.67-1.88，P<0.05，I2=61%）和步長（SMD=0.70，95% CI 0.16-1.23，P=0.01，I2=41%）顯著改善，但步頻、步長和步寬無變化。1 個月隨訪分析顯示，tDCS 干預后速度、步頻、步長、步長和步寬未觀察到持續改善，1 項 rTMS 研究報告 3 個月后 rTMS 在增強步頻、速度和步長方面優于假刺激。
- 亞組分析：tDCS 參數對 CP 兒童步態結局的影響存在差異，單療程和 10 療程方案在步態速度或步長上無顯著差異（P>0.05），刺激部位選擇對治療結果至關重要，中央零（Cz）和優勢半球 M1 的陽極刺激優先增強步態速度（SMD=0.89-1.98）和步長（SMD=0.73-0.76），而對側 M1 刺激（患側更嚴重肢體的同側）選擇性改善步頻（SMD=1.94，95% CI 0.83-3.04，P<0.01），具體見圖 8 和圖 9。
- 功能能力：Meta 分析顯示，干預后 GMFM-D 評分顯著改善（SMD=0.53，95% CI 0.12-0.94，P=0.01，I2=17%），1 個月隨訪時維持（SMD=0.59，95% CI 0.17-1.00，P<0.05，I2=45%）。5 項 RCT 顯示 GMFM-E 評分在干預后（SMD=0.563，95% CI 0.10-1.16，P=0.02，I2=53%）和 1 個月隨訪時（SMD=0.47，95% CI 0.06-0.88，P=0.03，I2=35%）均有顯著變化。PEDI 的運動領域在干預后（SMD=0.63，95% CI 0.10-1.16，P=0.02，I2=65%）和 1 個月隨訪時（SMD=1.19，95% CI 0.04-2.35，P=0.04，I2=80%）顯著改善，自我護理領域在 1 個月隨訪時顯著（SMD=0.58，95% CI 0.12-1.05，P=0.01，I2=0%），但干預后無立即影響（P>0.05），具體見圖 5。
- 對平衡功能的有效性：使用 COP 和 PBS 在兩個時間點評估平衡功能，5 項研究（82 例參與者）顯示，tDCS 干預后 COP 參數（無論睜眼（EO）還是閉眼（EC）的前后（AP）和內外側（ML）穩定性）無顯著靜態平衡變化（P>0.05），部分指標存在高異質性，排除 1 項研究后異質性降低，1 個月隨訪時 3 項研究報告了類似的非顯著結果。1 項 rTMS 研究表明，治療組在 AP 和 ML 方向的振蕩顯著低于假刺激組，與視覺條件無關。3 項 tDCS 研究的 Meta 分析顯示，PBS 評分在干預后（SMD=0.48，95% CI -0.09-1.04，I2=0%）和 1 個月隨訪時（SMD=0.55，95% CI -0.03-1.13，I2=0%）無顯著差異，但有趨勢表明可能產生長期益處，具體見圖 6 和圖 7。
討論
證據總結
本系統評價和 Meta 分析評估了 NIBS（特別是 tDCS 和 rTMS）對 CP 兒童運動和平衡的安全性和有效性，納入 16 項研究（11 項 tDCS，5 項 rTMS），共 346 例 3.17-14 歲兒童。性別分布相對平衡，GMFCS 水平主要為 I-III 級（輕至中度運動障礙），tDCS 研究主要針對雙癱，rTMS 研究主要針對偏癱。
Meta 分析顯示，NIBS 耐受性良好，退出率與對照組無顯著差異，不良反應輕至中度，無嚴重不良反應，但部分研究排除癲癇患者，可能限制了結果的普遍性。14 項研究的 Meta 分析表明，NIBS 能安全有效改善 CP 兒童的運動功能，如 6MWT、關鍵步態參數（速度、步長）、GMFM-D、GMFM-E 和 PEDI 運動領域評分在干預后和 1 個月隨訪時均有改善，rTMS 顯著增強 10MWT 表現，但平衡功能（COP 和 PBS）在 tDCS 干預后或 1 個月隨訪時無顯著變化。
總體發現
- 運動功能：NIBS 對 6MWT、速度和步長在 1 個月內有中到大的效應，與之前關于 NIBS 改善腦損傷兒科患者運動功能的研究一致。tDCS 和 rTMS 均能增強突觸可塑性和調節皮質興奮性，可能改善運動功能。GMFM-D 評分的 Meta 分析結果與之前研究不同，可能是由于研究人群差異（本綜述專門針對 CP，而之前研究包括更廣泛的腦損傷患者）和納入了近六年的研究，擴大了樣本量。TUGT 評分無顯著改善可能與測試性質有關，該測試主要評估功能移動性，可能對皮質興奮性調節的反應不如動態測試，且更依賴平衡和協調。
tDCS 改善步態速度和步長，但不影響步長和步寬，可能與 CP 兒童常見的肌肉骨骼因素和本體感覺缺陷有關，這些因素會影響肢體運動的準確感知和控制，導致雙側肢體不對稱。tDCS 常與運動訓練結合，可能產生協同作用，增強皮質興奮性、神經肌肉協調、本體感覺和運動控制，從而改善步態表現，單獨 NIBS 的效果可能有限。
NIBS 在 1 個月內顯著改善 6MWT、步態速度和步長，但長期效果數據有限（隨訪 5 天至 3 個月），僅有少數研究提供長期數據，難以評估持續效果。未來研究應延長隨訪期、增加樣本量和進行多中心 RCT，以更好地了解 NIBS 的長期益處并指導臨床應用。
- 平衡功能：關于 NIBS 對 CP 兒童平衡功能的影響，研究結果不一。tDCS 對 COP 和 PBS 評分無顯著影響，與早期綜述的積極結果不同，可能是由于數據提取方法和參與者異質性差異。成人神經康復文獻顯示，tDCS 與運動訓練結合效果更顯著，可能與發育中和成熟大腦的差異有關。rTMS 在改善 CP 兒童平衡控制方面顯示出潛力，1 項研究表明 3 周的 1 Hz rTMS 改善了平衡控制，可能與促進皮質脊髓束功能和下行通路有關，但需要更大樣本量的研究來驗證。
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