腫瘤壞死因子受體 2（TNFR2）激活是治療多發性硬化癥（MS）和慢性神經病理性疼痛（CNP）等自身免疫性疾病的潛在策略。本研究旨在明確 TNFR2 激活在消除實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，MS 嚙齒類模型）小鼠疼痛和運動疾病嚴重程度中性別特異性療效的調控機制。發現 XX 性別染色體組成對 TNFR2 介導的 EAE 相關運動疾病減輕不可或缺，具有 XY 染色體的小鼠運動疾病嚴重程度加劇，伴隨神經退行性變和脫髓鞘程度升高。相比之下，TNFR2 介導的 EAE 誘導的 CNP 減輕與性別和性別染色體無關。然而，在兩種不同的神經病理性疼痛模型（EAE 和慢性壓迫性損傷）中，TNFR2 激活后 CNP 的減輕依賴于性腺激素 Activin-A。這表明性腺來源的因子通過一種共同機制影響 TNFR2 介導的疼痛緩解，且與性激素無關。這些發現強調了在治療開發過程中評估藥物療效潛在性別特異性差異時，考慮性染色體和非性別依賴性性腺激素的重要性。