隨著全球老齡化加劇，大腦衰老機制及其引發的神經退行性疾�。ㄈ绨�爾茨海默病、帕金森�。┏蔀榭茖W界關注的焦點。目前，盡管已有關于腦衰老的表觀遺傳和轉錄水平研究，但作為基因表達重要調控因子的微小 RNA（microRNA，miRNA）在腦衰老中的時空表達模式及作用機制仍不明確。尤其是不同腦區、不同性別在衰老過程中 miRNA 的動態變化及其細胞來源和功能靶點尚未被系統揭示，這極大限制了以 miRNA 為靶點的抗衰老療法開發。

為填補這一空白，德國薩爾蘭大學（Saarland University）和美國斯坦福大學（Stanford University）等機構的研究人員合作開展了一項系統性研究。他們構建了首個涵蓋小鼠大腦 15 個區域（如海馬、皮層、小腦等）、7 個年齡階段（3 至 28 個月）以及兩種性別（雄性和雌性）的 miRNA 時空表達圖譜，并結合衰老干預實驗（飲食限制和年輕血漿注射），深入解析 miRNA 在腦衰老中的作用。該研究成果發表在《Nature Communications》，為理解腦衰老的分子機制提供了關鍵數據。

研究團隊主要采用以下關鍵技術方法：1. 高通量測序（NGS）：對 844 份小鼠腦組織樣本進行小 RNA 測序，檢測 miRNA 及異源異構體（isomiR）表達；2. 流式細胞分選（FACS）：分離年輕和衰老小鼠的小膠質細胞，分析其 miRNA 表達差異；3. 生物信息學分析：通過主成分方差分析（PVCA）、基因集富集分析（GSEA）等，挖掘性別特異性、區域特異性及年齡相關的 miRNA 模塊和調控通路；4. 跨物種驗證：利用人類 ROSMAP 數據集，對比小鼠與人類腦衰老相關 miRNA 的表達趨勢。

腦區域特異性及性別差異的 miRNA 表達模式

通過對年輕成年小鼠（3-15 個月）的分析，研究發現腦區是驅動 miRNA 表達差異的主要因素。例如，嗅球中富集 miR-200 家族成員（如 miR-200a-5p、miR-200b-5p），這些 miRNA 通過靶向 Zeb2 調控神經元成熟；小腦則特異性表達 miR-195b。性別差異方面，雄性小鼠的嗅球和雌性小鼠的腦橋 / 延髓表現出獨特的區域特異性簽名，如雌性延髓高表達 miR-10b-3p 和 miR-1a-1-5p，可能與神經營養因子 BDNF 的調控相關。此外，運動皮層和尾狀核的 miRNA 表達存在顯著性別差異，提示這些區域可能參與性別特異性神經功能調控。

年齡相關的 miRNA 動態變化及性別獨立的衰老標志物

通過分析不同年齡階段的 miRNA 表達，研究鑒定出 3 個跨性別、跨區域的衰老相關 miRNA：miR-146a-5p、miR-155-5p 和 miR-5100，其中 miR-155-5p 在多個腦區（如胼胝體、脈絡叢、皮層）隨年齡顯著上調。進一步研究發現，miR-155-5p 的表達增加主要由衰老小膠質細胞驅動，其在老年小鼠小膠質細胞中的表達水平是年輕小鼠的 3.58 倍。機制上，miR-155-5p 通過靶向 mTOR 信號通路組分（如 PDPK1、YWHAZ）及細胞通訊相關基因（如 ARNTL、CCNH），調控衰老相關的神經炎癥和細胞代謝。

衰老干預對 miRNA 表達的影響

在飲食限制（aDR）和年輕血漿注射（YMP）的衰老干預實驗中，研究發現 miR-155-5p 的表達未被顯著調控，提示這些干預措施的抗衰老效應可能不依賴于 miR-155-5p 通路。此外，異源異構體分析顯示，miR-155-5p 的典型形式在衰老過程中占主導地位，但其在延髓等區域的特異性 isomiR 表達模式暗示了潛在的區域功能異質性。

研究結論與意義

本研究首次構建了小鼠腦衰老的 miRNA 時空表達圖譜，揭示了腦區特異性、性別依賴性及年齡相關的 miRNA 調控網絡。關鍵發現包括：1. 小膠質細胞來源的 miR-155-5p 作為性別獨立的衰老標志物，通過調控 mTOR 和細胞通訊通路驅動腦衰老；2. 腦區特異性 miRNA（如嗅球的 miR-200 家族）在衰老過程中保持穩定，提示其可能作為區域功能維持的分子基礎；3. 性別差異在部分腦區（如運動皮層）的 miRNA 表達中占主導地位，為解析性別相關神經退行性疾病易感性提供了新視角。

該研究不僅填補了腦衰老領域 miRNA 研究的空白，還為開發以 miR-155-5p 為靶點的抗衰老療法提供了實驗依據。例如，抑制小膠質細胞中 miR-155-5p 的表達或可減輕神經炎癥和認知衰退，而其跨物種保守性（盡管人類數據未直接驗證趨勢）進一步支持了其轉化醫學潛力。未來研究可進一步探索 miR-155-5p 的細胞間傳遞機制（如外泌體介導）及其與阿爾茨海默病等疾病的關聯，為延緩腦衰老和治療神經退行性疾病開辟新方向。