慢性疼痛領域長期面臨治療困境，特別是神經病理性疼痛——這種由神經系統損傷導致的頑固性疼痛綜合征，臨床表現為自發性疼痛和異常性疼痛（allodynia）。傳統鎮痛藥對其收效甚微，究其根本在于對脊髓背角神經環路重塑機制的認識不足。已有研究表明小膠質細胞（microglia）激活是疼痛敏感化（central sensitization）的關鍵環節，但其通過何種分子途徑調控突觸可塑性仍存在知識空白。

McGill大學的研究團隊在《Nature Communications》發表突破性研究，首次揭示補體系統介導的突觸修剪（synaptic pruning）是神經病理性疼痛的結構基礎。研究人員通過多學科技術手段，包括轉基因小鼠模型（Gad2-tdTom/Tac1-tdTom）、三維吞噬定量分析、超分辨顯微鏡（SIM）成像、單細胞RNA測序和補體C1q特異性抗體（ANX-M1.21）干預等，系統闡明了小膠質細胞通過C1q-C3-CR3通路選擇性清除抑制性突觸的分子機制。

研究結果部分，首先通過時空動態分析發現：在保留神經損傷（SNI）模型第7天，小膠質細胞溶酶體（CD68⁺）內抑制性（VGAT⁺）和興奮性（VGLUT2⁺）突觸前成分的吞噬量增加2倍，且抑制性突觸的清除更為顯著。使用集落刺激因子1受體抑制劑PLX3397短暫清除小膠質細胞后，不僅阻止了抑制性突觸丟失，還意外發現興奮性突觸密度增加13%，提示存在動態補償機制。

分子機制層面，RNA-seq顯示補體通路基因（C1qa/b/c、C4、Itgam）和CX3CR1在損傷后顯著上調。通過基因敲除實驗證實：C3或C4缺失完全阻斷突觸吞噬，而CX3CR1敲除僅產生輕微影響。值得注意的是，免疫熒光顯示C1q蛋白優先沉積在抑制性突觸周圍，且小膠質細胞特異性產生C1q——通過TMEM119^CreERT2譜系追蹤和RNAscope技術證實神經元不表達C1qa mRNA。

治療轉化方面，從損傷前開始每4天給予抗C1q抗體（ANX-M1.21），可顯著減少C1q的突觸定位（減少60%），保護抑制性突觸完整性，并在第21天使機械痛覺超敏（mechanical hypersensitivity）減輕。這種延遲起效的特征提示補體介導的突觸重塑主要參與疼痛的維持而非起始階段。

結論部分強調，該研究確立了"神經損傷-小膠質細胞激活-補體級聯（C1q沉積-C3b標記-CR3介導吞噬）-抑制性突觸丟失-興奮/抑制失衡"的完整病理鏈條。特別值得注意的是，不同于發育期的廣泛突觸修剪，成年神經系統中的補體系統表現出對抑制性突觸的選擇性，這種特異性可能源于損傷后抑制性神經元獨特的"吃我"信號（eat-me signal）表達模式。

這項研究具有雙重突破性意義：理論上，首次將發育神經生物學中的突觸修剪概念引入慢性疼痛領域；轉化醫學上，證實靶向補體C1q可實現疾病修飾（disease-modifying）治療，而非單純癥狀緩解。鑒于ANX-M1.21抗體在臨床試驗中的良好安全性，該發現為開發新一代神經病理性疼痛治療策略提供了明確方向。未來研究可進一步探索：①神經元活動如何調控C1q沉積的時空特異性；②性別差異是否影響補體通路活性；③聯合靶向突觸生成和修剪的雙通路治療潛力。