《Nature Communications》：A reduced ability to discriminate social from non-social touch at the circuit level may underlie social avoidance in autism
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為探究自閉癥社交回避機制，研究人員以 Fmr1 敲除（KO）小鼠（自閉癥模型）和野生型（WT）小鼠為對象，研究體感皮層、紋狀體尾部、基底外側杏仁核在社交與非社交觸覺中的神經反應，發現 KO 小鼠相關神經元難辨社交效價，該研究為理解自閉癥社交障礙提供新視角。
在社交互動中，觸覺是傳遞情感和意圖的重要方式，但部分自閉癥患者對社交觸覺表現出明顯厭惡。這種社交回避行為背后隱藏著怎樣的神經機制？目前，科學界對自閉癥患者無法有效區分社交與非社交觸覺刺激的神經環路機制知之甚少，而解析這一機制對于理解自閉癥的核心癥狀 —— 社交障礙至關重要。為填補這一空白，美國加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）的研究人員開展了一項針對自閉癥模型小鼠的深入研究，相關成果發表在《Nature Communications》上。
研究人員以野生型（WT）小鼠和 Fmr1 敲除（KO）小鼠（脆性 X 綜合征模型，自閉癥常見單基因病因模型）為研究對象，利用 Neuropixels 硅探針記錄小鼠體感皮層（vS1，負責處理胡須介導的觸覺）、紋狀體尾部（tSTR，參與感覺運動決策和對新異刺激的厭惡反應）和基底外側杏仁核（BLA，涉及情緒處理和厭惡刺激編碼）在社交觸覺（與陌生小鼠互動）和非社交觸覺（與塑料物體互動）中的神經活動，并結合行為學分析（如回避跑動、厭惡面部表情）和神經可塑性標記物 cFos 表達，揭示不同腦區在觸覺處理中的功能差異及自閉癥模型小鼠的異常機制。
研究主要采用了以下關鍵技術方法：
- Neuropixels 探針記錄：慢性植入單桿 Neuropixels 探針，同步記錄 vS1、tSTR 和 BLA 的單細胞神經活動，分析不同腦區對社交與非社交觸覺的響應模式。
- 行為學檢測：通過自主選擇（自愿接觸）和強制接觸兩種模式，量化小鼠的回避跑動、厭惡面部表情（如胡須前伸、眼眶收緊）等行為指標，評估觸覺刺激的厭惡程度。
- cFos 表達分析：利用 TRAP2 小鼠（cFosCreERT2×Ai14）標記觸覺刺激激活的神經元，比較社交與非社交觸覺下不同腦區的神經元激活差異。
- 機器學習解碼：通過支持向量機（SVM）分類器，基于神經活動和行為數據解碼觸覺背景（社交 vs. 非社交）和選擇模式（自愿 vs. 強制），評估神經環路的辨別能力。
結果
野生型小鼠對社交與非社交觸覺的行為和神經響應差異
WT 小鼠對非社交觸覺（物體接觸）表現出顯著回避和厭惡表情，尤其在強制接觸（侵入個人空間）時更為明顯，而對社交觸覺耐受性較高。神經記錄顯示：
- vS1 神經元優先被社交觸覺調制，能有效區分觸覺背景，其活動與社交刺激的情感效價相關。
- tSTR 神經元的偏好取決于小鼠是否能自主選擇互動：自愿接觸時偏好社交觸覺，強制接觸時偏好非社交觸覺，且其活動與厭惡行為（如回避跑動）高度相關。
- BLA 神經元在強制接觸非社交刺激時響應最強，反映厭惡刺激的情感編碼。
自閉癥模型小鼠（Fmr1 KO）的觸覺辨別缺陷
Fmr1 KO 小鼠對社交和非社交觸覺表現出同等程度的厭惡，尤其在強制接觸（近距離）時厭惡反應更強烈，行為上無法區分兩者的情感效價。神經層面：
- vS1、tSTR 和 BLA 神經元對社交與非社交觸覺的調制差異顯著減小，解碼準確性顯著低于 WT 小鼠，提示其神經環路無法有效辨別觸覺背景。
- 線性編碼模型顯示，WT 小鼠 vS1 神經元活動能同時編碼觸覺背景和厭惡行為（如眼眶收緊），而 KO 小鼠該編碼能力減弱或消失，表明皮層對行為的調控異常。
腦區特異性功能分化與自閉癥機制
通過 cFos 表達分析，研究發現社交觸覺優先激活 vS1 第 2/3 層、tSTR、BLA 和中央杏仁核（CeA）等腦區，這些區域與社交行為和厭惡處理密切相關。而 Fmr1 KO 小鼠中，vS1 對社交觸覺的偏好性神經元比例減少，tSTR 和 BLA 在強制接觸時對非社交觸覺的響應增強，提示杏仁核 - 紋狀體環路在自閉癥患者對侵入性刺激的過度反應中起關鍵作用。
結論與討論
本研究揭示了自閉癥社交回避的核心神經機制：社交與非社交觸覺的辨別能力缺陷源于體感皮層、紋狀體和杏仁核等多腦區組成的神經環路功能異常。WT 小鼠通過 vS1 編碼社交刺激的情感效價，tSTR 和 BLA 調控自主選擇與厭惡反應，而 Fmr1 KO 小鼠因這些腦區的觸覺背景辨別能力降低，導致社交互動與非社交刺激的情感處理趨同，最終表現為社交回避。
該研究首次在神經環路層面闡明了自閉癥患者對社交觸覺的厭惡機制，為理解自閉癥的社交障礙提供了新靶點，尤其是 vS1 和 tSTR 在觸覺背景識別中的關鍵作用，以及 BLA 在厭惡刺激處理中的角色。未來，針對這些腦區的神經調控技術（如光遺傳學或化學遺傳學）可能為自閉癥的社交功能干預提供新方向。此外，研究還提示，個人空間侵入引發的過度厭惡反應可能與杏仁核環路異常相關，這為解釋自閉癥患者的感覺過敏和社交距離異常提供了實驗依據。
總之，這項研究通過多學科技術整合，系統解析了自閉癥社交回避的神經基礎，不僅深化了對自閉癥病理機制的理解，也為開發基于神經環路的治療策略奠定了重要基礎。
