《Scientific Reports》：Brain metabolic imaging-based model identifies cognitive stability in prodromal Alzheimer’s disease
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為解決抗淀粉樣蛋白療法候選者精準識別難題，研究人員利用 ADNI 患者的 FDG PET 及生物標志物數據，訓練神經網絡集成模型預測 MCI 基線認知。結果顯示模型區分前驅期進展與穩定受試者的 AUC 達 88.6%，對篩選治療對象和降低社會負擔有重要意義。
阿爾茨海默�。ˋD）如同一顆潛伏在大腦中的 “定時炸彈”，隨著全球人口老齡化加劇，其帶來的健康威脅和社會負擔正急劇上升。據預測，到 21 世紀中葉，全球癡呆患者將突破 1.5 億，而 AD 作為最常見的年齡相關性神經退行性癡呆，其核心病理特征是淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和 tau 神經原纖維纏結的堆積，最終導致神經元損傷和認知功能進行性下降。近年來，抗淀粉樣蛋白藥物（如 lecanemab、donanemab）的獲批雖帶來希望，但這些藥物不僅成本高昂（如 lecanemab 年費用達 26,500 美元）、存在嚴重副作用，且僅適用于輕度認知障礙（MCI）或早期 AD 患者。然而，臨床面臨的一大困境是：約 20% 的 MCI 患者會在 3 年內進展為癡呆（PMCI），而大部分（SMCI）保持認知穩定甚至恢復健康，僅依靠生物標志物（如 Aβ、tau）無法準確區分這類人群，可能導致大量不必要的治療，既增加患者風險又加重醫療負擔。因此，如何精準識別出真正會進展為癡呆的前驅期 AD 患者，成為亟待解決的科學與臨床難題。
為攻克這一挑戰，加拿大曼尼托巴大學（University of Manitoba）的研究人員開展了一項具有突破性的研究。他們利用阿爾茨海默病神經影像學計劃（ADNI）中 594 名患者的氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG PET）數據和生物標志物信息，訓練了一個神經網絡集成模型，旨在從 MCI 基線階段預測認知軌跡。該研究成果發表在《Scientific Reports》上，為 AD 的早期精準診療提供了關鍵工具。
研究主要采用了以下關鍵技術方法：
- 數據分層與預處理：根據臨床癡呆評分（CDR）和 AT (N) 生物標志物分類系統，將受試者分為穩定健康對照（SHC）、不穩定健康對照（UHC）、穩定 MCI（SMCI）、進展性 MCI（PMCI）和癡呆（DMNT）等組，結合腦脊液 Aβ42/Aβ40比值和磷酸化 tau（p-tau）水平進行生物標志物分層。
- FDG PET 成像與數據增強：使用 SPM12 對 PET 圖像進行預處理，通過動態研究的前 3 幀、后 3 幀及全 6 幀合成靜態圖像，并分別與癡呆特異性模板和標準模板配準，將每個 PET 研究生成 6 種數據表示，最終從 682 次 PET 掃描中生成 4,092 個訓練樣本。
- 神經網絡集成模型（MAD2）：基于 DenseNet-BC 架構構建模型，采用類加權交叉熵損失函數和 ADAM 優化器，通過 5 折交叉驗證訓練，并結合遷移學習和數據增強提升性能。
研究結果
1. 前驅期 AD 的腦代謝特征
通過統計參數映射（SPM）分析發現，PMCI 患者相較于 SMCI 患者，在角回、楔前葉、后扣帶回（雙側）和左側顳中回表現出顯著低代謝（FWE 校正 p<0.05），而小腦灰質、腦橋后部等區域在未校正時顯示高代謝（p<0.001）。
2. 機器學習模型的分類性能
- 前驅期測試集：集成模型（M-2）區分 PMCIA+T+與 SMCIA+T+的 AUC 為 88.6%，準確率 88.6%（40/44），靈敏度 73.7%（14/19），特異性 100%（25/25），陽性預測值（PPV）達 100%。
- 非前驅期測試集：對健康對照、非 AD 病理 MCI 等人群的分類準確率為 86.4%（206/239），顯示出模型的泛化能力。
3. 模型激活區域可視化
通過引導反向傳播（GBP）技術發現，模型關注的腦區包括與 AD 病理相關的經典區域（如后扣帶回、楔前葉、頂葉），以及小腦、丘腦、顳上回等非傳統區域。值得注意的是，殼核呈現前 - 后代謝梯度差異（前部低代謝與認知穩定正相關，后部高代謝與進展相關），這可能與運動和感覺區域的連接差異有關。
研究結論與討論
該研究開發的神經網絡集成模型（MAD2）通過 FDG PET 代謝模式成功區分前驅期 AD 的認知穩定性，其高特異性和 PPV 使其成為抗淀粉樣蛋白療法篩選候選者的理想工具。通過避免對穩定型 MCI 患者的不必要治療，預計可大幅降低社會醫療成本（如在美國 3 年期間可比現狀節省 3630 億美元），同時減輕核醫學專家的工作負擔。
研究還發現，Aβ 和 tau 生物標志物雖是 AD 診斷的必要條件，但不足以單獨預測認知 decline，FDG PET 所反映的腦代謝異�？商峁╆P鍵補充信息。此外，模型識別的腦區不僅包括 AD 典型低代謝區域，還揭示了小腦等區域的高代謝與認知進展的關聯，為理解 AD 的異質性和代償機制提供了新視角。
盡管存在靈敏度較低（73.7%）、ADNI 隊列代表性局限等不足，該研究仍為 AD 的早期精準干預奠定了重要基礎。未來結合更多樣化的隊列數據和臨床協變量，有望進一步提升模型的實用性，推動 AD 診療向 “精準醫學” 邁進。
