《Scientific Reports》：Microglial depletion prevents visual deficits and retinal ganglion cell loss induced by early life stress in adult animals
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為探究早年應激（ELS）對視網膜的影響，研究人員以小鼠為模型，分析小膠質細胞在其中的作用。發現 MSEW 誘導小膠質細胞活化、RGC 功能下降及丟失，而小膠質細胞耗竭可改善此狀況，為 ELS 相關視覺損傷提供新方向。
在生命的早期階段，哪怕是一次小小的壓力事件，都可能在我們的身體里埋下長期隱患，就像一顆沉默的種子，在未來的某個時刻生根發芽。對于視覺系統而言，早年應激（Early Life Stress, ELS）是否也有著隱秘的影響呢？目前，科學界對 ELS 如何影響成年后視網膜結構與功能的機制知之甚少，尤其是作為中樞神經系統一部分的視網膜，其在 ELS 后的變化一直未得到足夠關注。已知 ELS 與多種精神疾病和健康問題密切相關，如抑郁癥、心血管疾病等，但視網膜作為視覺信號傳遞的關鍵樞紐，其在 ELS 后的長期變化卻鮮有人問津。在此背景下，阿根廷布宜諾斯艾利斯大學的研究人員開展了相關研究，試圖揭開 ELS 與視網膜損傷之間的神秘聯系，該研究成果發表在《Scientific Reports》上。
為了探索這一科學問題，研究團隊采用了經典的母鼠分離早期斷奶模型（Maternal Separation with Early Weaning, MSEW），對 C57Bl/6 J 小鼠進行不同時長的母鼠分離處理，并設置對照組。通過電視網膜圖（Electroretinography, ERG）檢測視網膜功能，利用免疫組織化學技術分析小膠質細胞（Iba-1 標記）的形態和炎癥標志物（如 NFκBp65、C3、NOS-2、IL-1β）的表達，同時計數視網膜神經節細胞（Retinal Ganglion Cells, RGCs，Brn3a 標記）的數量。此外，還運用了小膠質細胞耗竭技術，通過口服 CSF1R 抑制劑 BLZ945，觀察其對 MSEW 誘導的視網膜損傷的影響，并通過 looming 測試評估視覺引導行為。
視網膜功能的時間變化
研究發現，MSEW 小鼠在出生后 45 天（PND45）時，視網膜神經節細胞功能相關指標 pSTR 和 PhNR 振幅顯著下降，到 PND60 時進一步降低，而視網膜外層功能指標（ Scotopic ERG a-wave 和 b-wave）在整個研究期間無明顯變化，表明 MSEW 特異性損傷視網膜內層的 RGC 功能。
小膠質細胞活化的動態過程
通過 Sholl 分析和細胞圓形度評估小膠質細胞形態，發現 PND45 時 MSEW 小鼠視網膜內層小膠質細胞分支復雜性降低，圓形度增加，呈現阿米巴樣活化形態，且這種變化在 PND60 時更為明顯。同時，PND45 時小膠質細胞內 NFκBp65核轉位增加，C3、NOS-2、IL-1β 等促炎標志物表達上調，表明小膠質細胞呈現促炎表型。
RGC 數量的變化
MSEW 在 PND35 和 PND45 時對 RGC 數量無顯著影響，但在 PND60 時導致 RGC 數量明顯減少，提示 RGC 丟失是一個滯后于功能損傷的過程。
小膠質細胞耗竭的保護作用
在對照組中，BLZ945 耗竭小膠質細胞不影響視網膜功能和 RGC 數量。而在 MSEW 小鼠中，BLZ945 治療顯著改善了 pSTR 和 PhNR 振幅，保留了 RGC 數量，并提高了視覺引導行為測試中的對比度敏感性（C50 降低），表明小膠質細胞活化是 ELS 誘導視網膜損傷的關鍵因素。
本研究揭示了早年應激通過激活視網膜小膠質細胞，誘導促炎反應，進而導致視網膜神經節細胞功能下降和丟失的機制。小膠質細胞的異�；罨谶@一過程中起著核心作用，而耗竭小膠質細胞能夠有效阻止 ELS 誘導的視網膜損傷，為干預早年應激相關的視覺功能障礙提供了新的治療靶點。這一發現不僅拓展了我們對 ELS 長期影響的認識，也為開發針對視網膜神經退行性疾病的治療策略提供了重要的實驗依據。未來研究可進一步探索小膠質細胞與 RGC 相互作用的具體分子機制，以及 CSF1R 抑制劑在臨床應用中的潛力，為改善早年應激人群的視覺健康帶來希望。
