《NeuroMolecular Medicine》：The Conceivable Role of Metabolic Syndrome in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease: Cellular and Subcellular Alterations in Underpinning a Tale of Two
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本綜述聚焦代謝綜合征與阿爾茨海默�。ˋD）的關聯，探討其通過腦胰島素抵抗（IR）、神經炎癥、氧化應激、蛋白穩態失調等機制促進 AD 病理進程，強調代謝綜合征作為 AD 風險因素的多途徑作用及干預潛力。
代謝綜合征與阿爾茨海默�。ˋD）的關聯研究已成為神經科學與代謝領域的熱點。代謝綜合征以胰島素抵抗（IR）、葡萄糖不耐受、內臟肥胖、高血壓和血脂異常為核心特征，其與 AD 的相互作用涉及復雜的細胞和分子機制。
代謝綜合征的病理基礎
代謝綜合征的發生與久坐生活方式、高碳水 / 脂肪飲食、慢性應激等密切相關。內臟肥胖不僅是其關鍵組分，還通過釋放腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素 - 6（IL-6）等促炎細胞因子，激活腎素 - 血管緊張素系統（RAS），誘導氧化應激和炎癥反應，進而促進胰島素抵抗和 2 型糖尿�。═2D）的發展。此外，內臟脂肪的高脂解活性和促血栓狀態增加了心血管并發癥風險，其分泌的脂聯素、瘦素等脂肪因子也參與代謝紊亂的調控。
阿爾茨海默病的發病機制
AD 以 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的淀粉樣斑塊和 tau 蛋白過度磷酸化導致的神經原纖維纏結（NFTs）為病理標志。Aβ 由淀粉樣前體蛋白（APP）經 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶切割產生，其清除障礙或過度生成會引發線粒體功能障礙、氧化應激和內質網應激。tau 蛋白的異常磷酸化與糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）、細胞周期蛋白依賴性激酶 5（Cdk5）等激酶的激活密切相關，這些改變最終導致突觸功能障礙和神經元凋亡。載脂蛋白 E（ApoE）ε4 等位基因作為 AD 的遺傳風險因素，通過影響 Aβ 的轉運和清除參與病理進程。
代謝綜合征與 AD 的機制關聯
腦胰島素抵抗與 GSK3β 激活
腦內胰島素信號對突觸可塑性和記憶形成至關重要。代謝綜合征通過外周 IR 誘導腦 IR，抑制胰島素受體底物 1（IRS-1）信號，導致 Aβ 清除減少和 tau 磷酸化增強。GSK3β 作為胰島素信號的下游靶點，其過度激活會促進 tau 蛋白過度磷酸化和神經炎癥，形成 “IR-GSK3β-tau” 病理軸。
氧化應激與線粒體功能障礙
代謝綜合征和 AD 均存在氧化應激與線粒體功能異常的惡性循環�；钚匝酰≧OS）的積累會損傷神經元膜脂質，抑制抗氧化因子如核因子 E2 相關因子 2（Nrf2）和沉默信息調節因子 1（SIRT1）的功能。線粒體功能障礙進一步加劇 ROS 生成，導致能量代謝紊亂，這在 AD 模型中與 Aβ 誘導的線粒體損傷密切相關。
神經炎癥與炎癥信號通路
慢性低級別炎癥是代謝綜合征與 AD 的共同特征。代謝綜合征通過激活核因子 κB（NF-κB）、Nod 樣受體蛋白 3（NLRP3）炎癥小體和 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路，促進 IL-1β、IL-18 等促炎因子釋放，加劇血腦屏障損傷和神經元損傷。AD 患者腦內微膠質細胞的異常激活與這些炎癥通路的過度活化直接相關。
蛋白穩態與脂質介質失調
蛋白穩態失衡表現為泛素 - 蛋白酶體系統和自噬功能障礙，導致 Aβ 和 tau 蛋白聚集。代謝綜合征中的氧化應激和內質網應激會進一步抑制自噬，形成蛋白清除障礙。脂質介質如前列腺素（PGs）、脂氧素 A4（LXA4）的失調也參與病理過程，LXA4 水平降低與 AD 患者認知功能下降相關，其抗炎和促 Resolution 作用可能成為干預靶點。
臨床關聯與干預前景
流行病學研究顯示，代謝綜合征組分（如高甘油三酯、高血壓）與 AD 風險顯著相關。AD 患者常伴有外周代謝異常，如腰圍增加、葡萄糖不耐受，且女性可能因激素變化更易受代謝綜合征影響。生活方式干預（如減重、運動）和靶向 GSK3β、Nrf2/SIRT1 通路的藥物可能成為預防和治療的新方向。
代謝綜合征通過多途徑參與 AD 的病理進程，揭示其機制可為 AD 的早期干預和防治提供理論依據，未來需更多縱向研究驗證關鍵靶點的臨床轉化價值。
