L-2-羥基戊二酸尿癥(L-2-HGA)是一種罕見的常染色體隱性遺傳神經退行性疾病，由于L2HGDH基因突變導致L-2-羥基戊二酸脫氫酶(L-2-HGDH)缺陷，引發神經毒性代謝物L-2-羥基戊二酸(L2HG)在體內異常蓄積�；颊叱１憩F為進行性小腦共濟失調、癲癇發作和智力障礙，目前尚無特效治療方法。盡管有研究提出核黃素(維生素B₂)作為黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前體可能通過分子伴侶效應激活殘余酶活性，但其療效存在顯著爭議，尤其對完全喪失酶功能的基因變異類型缺乏系統評估。

華沙醫科大學等機構的研究團隊在《Journal of Applied Genetics》發表了一項關鍵研究，通過對一例攜帶新型L2HGDH基因剪接位點突變(c.1196+1G>A)的兒科患者進行長達10年的隨訪，結合核黃素干預試驗和文獻系統分析，首次證實該療法對無義突變導致的完全酶功能缺失無效。這一發現為L-2-HGA的精準分型治療提供了重要分子依據，揭示了基因型-治療反應的關鍵關聯。

研究采用二代測序(NGS)技術進行L2HGDH基因全外顯子分析，結合Sanger測序驗證；通過氣相色譜-質譜(GC-MS)定量尿L2HG水平；利用腦磁共振成像(MRI)動態監測神經退行性病變進展；并系統回顧了7例經核黃素/FAD治療的文獻病例進行薈萃分析。

臨床與生化數據
患者為5歲波蘭女童，攜帶已知無義突變c.829C>T(p.Arg277^*)和新發現的剪接位點突變c.1196+1G>A。臨床表現為癲癇發作、小腦性共濟失調和輕度智力障礙，MRI顯示特征性蒼白球、齒狀核T₂高信號和白質病變。尿L2HG水平持續高達258-318 mmol/mol肌酐。核黃素治療6個月后臨床癥狀與生化指標均無改善，證實雙等位基因功能完全喪失型突變對核黃素治療無響應。

分子數據
新型c.1196+1G>A突變經SpliceAI預測導致外顯子9跳躍，產生無義介導的mRNA降解(NMD)。該變異在人群頻率低于0.00007%，符合ACMG/AMP指南的"可能致病"標準。結合已知致病突變c.829C>T，形成復合雜合完全功能缺失基因型。

討論與結論
研究首次系統論證了核黃素治療的基因型依賴性：對于保留部分酶活性的錯義突變(如文獻報道的p.Arg282Gln)，核黃素可能通過穩定FAD結合域發揮療效；而本病例的雙等位無義突變導致完全酶蛋白缺失，使核黃素失去作用靶點。這一發現解釋了既往臨床觀察的療效異質性，為建立基于基因分型的治療決策樹奠定基礎。

該研究不僅擴展了L2HGDH基因突變譜(新增c.1196+1G>A)，更通過嚴謹的長期隨訪數據，強調了神經影像學(MRI)在疾病監測中的價值——即使生化指標未改善，皮質萎縮的進展仍提示需要開發新型神經保護策略。作者Patryk Lipiski等提出的"分子伴侶療法局限性"理論，為同類遺傳代謝病的治療研發提供了重要啟示。