《Biogerontology》：The age-dependent neuroglial interaction with peripheral immune cells in coronavirus-induced neuroinflammation with a special emphasis on COVID-19
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本綜述聚焦衰老與冠狀病毒誘導的神經炎癥關聯。指出衰老打破促 / 抗炎細胞因子平衡，加劇神經炎癥（如中樞神經系統 CNS 損傷），且血腦屏障（BBB）功能減退使老年腦易受病毒侵襲。冠狀病毒可引發細胞因子風暴，通過破壞 BBB 和免疫失調導致神經退行性病變，探討外周免疫與 CNS 膠質細胞互作具重要意義。
衰老進程與冠狀病毒神經炎癥的交互機制
衰老對神經免疫穩態的影響
衰老伴隨神經免疫微環境的深刻改變，核心表現為促炎細胞因子（如 IL-6、TNF-α）與抗炎細胞因子（如 IL-10）動態平衡的系統性失調。這種慢性炎癥狀態（inflammaging）持續激活中樞神經系統（CNS）內的神經膠質細胞，包括星形膠質細胞（astrocyte）和小膠質細胞（microglia），使其呈現促炎表型，釋放大量炎癥介質，逐步侵蝕神經元功能，為神經退行性疾�。ㄈ绨柎暮Ｄ�、帕金森�。┑陌l生發展奠定病理基礎。
與此同時，衰老導致血腦屏障（BBB）的結構完整性和功能活性顯著下降。構成 BBB 的腦微血管內皮細胞間緊密連接（tight junction）蛋白表達減少，細胞間隙增寬，使得原本被阻隔在中樞神經系統之外的外周免疫細胞、病原體及炎癥因子更易侵入腦實質。這種屏障功能衰退與神經免疫失調形成惡性循環，共同塑造了老年腦對感染性損傷的高易感性。
冠狀病毒的神經侵襲與炎癥級聯反應
冠狀病毒（如 SARS-CoV-2 引發 COVID-19）對中樞神經系統的影響呈現多維度病理特征。病毒通過表面刺突蛋白（spike protein）與宿主細胞 ACE2 受體結合，可能經血液傳播或逆行神經軸突運輸突破血腦屏障。一旦侵入腦內，病毒直接感染神經膠質細胞和神經元，激活固有免疫應答，誘發劇烈的細胞因子風暴 —— 大量促炎細胞因子如 IL-1β、IL-6、IFN-γ 等的釋放，不僅造成神經元急性損傷，還可通過正反饋機制持續放大神經炎癥反應。
臨床觀察顯示，冠狀病毒感染可引發急性神經癥狀（如頭痛、意識障礙）和長期神經系統后遺癥（如認知功能障礙、焦慮抑郁狀態）。對于老年群體，這種損傷尤為嚴重：衰老相關的免疫功能衰退（immunosenescence）導致病毒清除效率低下，慢性炎癥狀態進一步削弱神經元修復能力，最終可能加速神經退行性病變的進程。
神經膠質細胞與外周免疫細胞的跨系統互作
在冠狀病毒誘導的神經炎癥中，中樞神經系統內的神經膠質細胞與外周免疫系統形成動態互作網絡。小膠質細胞作為腦內固有免疫效應細胞，病毒感染后迅速活化并釋放趨化因子（如 CCL2、CXCL10），招募外周血中的單核細胞、T 淋巴細胞穿越受損的血腦屏障進入腦實質。這些外周免疫細胞與神經膠質細胞共同構成 “神經免疫突觸”，通過細胞間接觸或可溶性因子分泌，進一步加劇炎癥反應。
值得關注的是，衰老可能通過表觀遺傳調控改變神經膠質細胞的免疫應答特性。例如，衰老相關分泌表型（SASP）使星形膠質細胞持續釋放促炎因子，形成 “慢性炎癥記憶”，即使在病毒清除后，這種異常激活狀態仍可能維持，導致神經炎癥的慢性化和神經退行性變的進行性發展。
靶向神經免疫互作的干預策略展望
理解年齡依賴性神經膠質 - 外周免疫細胞互作機制，為干預冠狀病毒相關神經炎癥提供了多重潛在靶點。針對血腦屏障修復，可探索緊密連接蛋白調節劑（如 ZO-1 激動劑）的應用；在免疫調控層面，抑制小膠質細胞過度活化（如通過 TREM2 通路調控）或促進抗炎型巨噬細胞極化（M2 型）可能減輕神經炎癥損傷；對于衰老相關的免疫失調，抗衰老藥物（如 Senolytics 清除衰老細胞）或細胞因子中和抗體（如托珠單抗靶向 IL-6）展現出臨床轉化潛力。
結語
衰老與冠狀病毒感染通過神經免疫軸形成復雜病理關聯，神經膠質細胞與外周免疫細胞的跨系統互作是驅動神經炎癥慢性化和神經退行性變的核心機制。深入解析這一動態網絡在不同年齡階段的分子特征，將為老年群體冠狀病毒感染的神經保護策略開發提供關鍵科學依據，有望開辟神經退行性疾病預防與治療的新路徑。
