《Nature Communications》：A ventral pallidum-locus coeruleus-lateral hypothalamus pathway modulates brain arousal in freely behaving and isoflurane-anesthetized male mice
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睡眠與麻醉神經環路機制研究仍存空白，尤其清醒狀態下覺醒水平調控機制待解。徐醫大學團隊聚焦腹側蒼白核谷氨酸能（VPGlu）神經元，發現其通過 VPGlu- 藍斑去甲腎上腺素能（LCNA）- 下丘腦外側（LH）通路及 LH 中 α2a受體調控覺醒與麻醉，為相關研究提供新靶點。
大腦的覺醒狀態如同身體的 “開關”，時刻調控著我們的意識、運動與對外界刺激的響應。從日常的清醒思考到手術中的麻醉狀態，背后都離不開復雜神經環路的精密調控。然而，盡管科學家們對睡眠與麻醉的神經機制已有諸多探索，但清醒狀態下覺醒水平的精細調控機制，尤其是不同腦區神經元如何協同作用、在麻醉過程中又扮演何種角色，仍存在許多未解之謎。例如，基底前腦在睡眠 - 覺醒周期和麻醉中作用顯著，但其下屬核團腹側蒼白核（VP）內不同類型神經元的具體功能，以及它們如何通過下游通路影響覺醒和麻醉，一直缺乏系統性的研究。
為填補這一空白，徐州醫科大學江蘇省麻醉學重點實驗室等機構的研究人員開展了深入研究。他們聚焦于腹側蒼白核谷氨酸能神經元（VPGlu），旨在揭示其在自然覺醒和異氟烷麻醉狀態下對大腦覺醒的調控機制，以及潛在的神經通路。這項研究成果發表在國際知名期刊《Nature Communications》上，為理解覺醒與麻醉的神經基礎提供了關鍵新視角。
研究人員主要采用了光遺傳學、化學遺傳學、光纖光度記錄、電生理記錄（EEG）、免疫熒光染色及病毒追蹤技術等關鍵技術。其中，光遺傳學和化學遺傳學用于精準操控特定神經元的活性，光纖光度記錄實時監測神經元活動變化，病毒追蹤技術則用于揭示神經環路的連接方式。實驗以雄性 C57BL/6 小鼠、Vglut2-Cre 小鼠和 DBH-Cre 小鼠為模型，通過病毒注射實現神經元的特異性標記和操控。
VPGlu神經元調控自由活動小鼠的覺醒狀態
研究發現，VPGlu神經元對顯著刺激（如新物體探索、社交互動）表現出活性增強，其活動水平與小鼠的運動狀態密切相關。光遺傳學刺激 VPGlu神經元可減少小鼠不動時間（IM），增加運動時間（LM 和 NM），并改變 EEG 頻譜，降低 δ 波功率、增加 α 和 γ 波功率，表明其具有提升覺醒和運動活動的作用。相反，化學遺傳學抑制 VPGlu神經元則延長不動時間，增強 δ 波功率，產生鎮靜效果。
VPGlu神經元影響異氟烷麻醉的誘導與蘇醒
在異氟烷麻醉模型中，雙向調控 VPGlu神經元顯示出對麻醉的顯著影響。光遺傳學刺激 VPGlu神經元延長異氟烷誘導的翻正反射消失（LORR）潛伏期，加速蘇醒時翻正反射恢復（RORR）和運動功能恢復；而抑制 VPGlu神經元則縮短 LORR 潛伏期，延遲蘇醒。EEG 分析顯示，刺激 VPGlu神經元可降低麻醉深度相關的爆發抑制比（BSR），表明其能調節麻醉狀態下的大腦覺醒水平。
VPGlu→LCNA→LH 通路的鑒定與機制
通過病毒追蹤和電生理實驗，研究證實 VPGlu神經元直接單突觸投射至藍斑去甲腎上腺素能神經元（LCNA），LCNA再投射至下丘腦外側（LH）。光遺傳學刺激 VPGlu-LCNA通路可改變 EEG 頻譜，調節麻醉誘導和蘇醒，但效果弱于直接刺激 VPGlu神經元。進一步研究發現，該通路通過促進 LH 中去甲腎上腺素（NE）釋放發揮作用，且依賴 LH 中的 α2a腎上腺素能受體。阻斷 α2a受體可消除通路激活對運動和麻醉的調控作用。
通路特異性與功能分化
研究還發現，VPGlu至 LH 的直接投射雖能促進覺醒，但不參與麻醉調控，提示 VPGlu神經元通過不同下游通路實現功能分化。逆行追蹤顯示，投射至 LC 和 LH 的 VPGlu神經元為不同群體，進一步支持了通路特異性的功能分工。
研究結論與意義
本研究首次系統揭示了 VPGlu-LCNA-LH 通路在覺醒和麻醉中的關鍵作用，證明該通路通過調節 LH 中 NE 釋放和 α2a受體活性，實現對大腦覺醒狀態的雙向調控。這一發現不僅拓展了對腹側蒼白核功能的認知，也為理解麻醉狀態下意識消失與恢復的神經機制提供了新框架。潛在意義在于，VPGlu神經元及其下游通路可能成為調控覺醒障礙（如失眠、嗜睡癥）和優化麻醉方案的新靶點，為開發更精準的麻醉藥物和神經調控技術奠定了基礎。此外，研究中揭示的神經環路復雜性，也為探索精神疾�。ㄈ缫钟舭Y）中覺醒異常的機制提供了重要線索。
