《Nature Cancer》：MCSP+ metastasis founder cells activate immunosuppression early in human melanoma metastatic colonization
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為探究黑色素瘤轉移早期機制，研究人員分析 492 例患者前哨淋巴結，發現 MCSP?黑色素細胞是轉移起始細胞（MFCs）。其經 IFN-γ 刺激分化為神經嵴樣表型，分泌含 CD155 和 CD276 的小細胞外囊泡（sEVs）抑制 CD8? T 細胞。該研究為早期防治提供新方向。
黑色素瘤作為一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，其轉移機制一直是困擾醫學界的難題。盡管免疫治療已取得一定進展，但仍有超過 40% 的轉移性患者因病情惡化死亡。早期轉移的隱匿性更是讓許多患者在確診時已出現微轉移，例如近 50% 的黑色素瘤（包括厚度≤1 mm 的 T1 期腫瘤）在診斷時已發生區域或遠處擴散。然而，轉移起始細胞（MFCs）的特性及其驅動轉移的分子機制長期以來并不明確，傳統的癌癥干細胞（CSC）理論在黑色素瘤中的適用性也存在爭議，這使得早期精準診斷和干預成為治療瓶頸。
為破解這些難題，德國雷根斯堡大學（University of Regensburg）的研究團隊開展了一項深入研究，相關成果發表在《Nature Cancer》。他們聚焦黑色素瘤早期轉移的關鍵節點，通過分析 492 例 I–III 期黑色素瘤患者的前哨淋巴結（SLN）活檢樣本，旨在識別最早可檢測到的播散性癌細胞（DCCs），并揭示其在轉移定植中的動態變化和免疫逃逸機制。研究發現，MCSP?黑色素細胞是關鍵的轉移起始細胞，其通過表型可塑性和免疫抑制策略推動轉移進程，為黑色素瘤的早期防治提供了全新視角。
研究人員采用顯微操作輔助分離稀有 DCCs，結合單細胞 mRNA 和 DNA 測序、免疫熒光成像共檢測及生存分析等技術。樣本隊列包括黑色素瘤患者的 SLN 和區域淋巴結，以及非黑色素瘤患者的皮膚引流淋巴結作為對照，確保了研究的嚴謹性。
MCSP?細胞作為黑色素瘤 DCCs 的特異性標記
通過定量免疫細胞化學（IC）檢測發現，MCSP?細胞在 SLN 中表現出兩種形態：直徑約 20 μm 的大細胞和 10 μm 的小細胞。大細胞高度表達黑色素瘤轉錄本（MTs，如 PMEL、DCT、MLANA），且攜帶拷貝數變異（CNAs），證實其惡性起源；小細胞中僅 9% 為 MT?，其余多為 CD45?淋巴細胞或未知非黑色素譜系細胞。生存分析顯示，MCSP?MT?細胞是獨立于傳統臨床指標（如 Breslow 厚度、潰瘍狀態）的強預后因子，其存在顯著縮短患者無進展生存期（PFS）、黑色素瘤特異性生存期（MSS）和總生存期（OS）。
轉移定植中的表型動態轉換
單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）揭示，MCSP?MT?細胞在轉移定植過程中經歷表型轉換：早期以短暫表型為主，在 IFN-γ 刺激下（由 CD8? T 細胞分泌），分化為神經嵴（NC）樣表型，并伴隨小細胞外囊泡（sEVs）分泌增加。偽時間分析顯示，表型轉換軌跡從早期短暫細胞經 NC 樣中間態，向晚期短暫、未分化或黑素細胞表型過渡。NC 樣細胞富集干擾素應答和抗原呈遞通路，與免疫細胞互作密切相關。
sEVs 介導的免疫抑制機制
功能實驗表明，IFN-γ 誘導的 NC 樣細胞分泌的 sEVs（直徑 108-120 nm）可抑制 CD8? T 細胞增殖及 IFNγ、顆粒酶 B（GZMB）分泌，降低其抗原特異性殺傷能力。蛋白質組學和 western blot 證實，sEVs 表面攜帶免疫調節蛋白 CD155 和 CD276，而非常見的 PD-L1（CD274）。阻斷 CD155-TIGIT 相互作用或敲除 CD155/CD276 可逆轉 sEVs 的抑制效應，揭示其關鍵作用。臨床樣本分析顯示，CD8? T 細胞表面 CD226/TIGIT 比率與 DCC 密度呈負相關，進一步印證了 CD155 介導的免疫逃逸在早期轉移中的重要性。
研究結論與意義
該研究首次系統揭示了 MCSP?細胞作為黑色素瘤轉移起始細胞的關鍵作用，其通過 IFN-γ 驅動的表型可塑性和 sEVs 介導的免疫抑制，在轉移定植早期建立免疫逃逸微環境。這一發現修正了傳統 CSC 理論，強調動態表型轉換而非靜態干細胞層級在轉移中的核心地位。靶向 MCSP?細胞或其分泌的 sEVs（如阻斷 CD155/CD276 通路）有望成為黑色素瘤早期干預的新策略，尤其為免疫治療抵抗患者提供了聯合治療方向。此外，研究建立的單細胞多組學技術平臺，為解析其他癌癥的早期轉移機制提供了重要方法學參考。未來研究可進一步探索 MCSP 在其他器官轉移中的普遍性，以及 sEVs 作為液體活檢標志物的臨床潛力。
