《European Journal of Human Genetics》：Recessive variants in WSB2 encoding a substrate receptor of E3 ubiquitin ligase underlie a neurodevelopmental syndrome
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為探究神經發育障礙（NDDs）分子機制，研究人員對 WSB2 基因展開研究。發現 5 名患者攜帶 WSB2 純合變異，WSB2 突變小鼠出現類似神經表型。揭示 WSB2 變異可致新型 NDD，為相關疾病機制研究提供方向。
在生命科學與醫學領域，神經發育障礙（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）一直是備受關注的復雜疾病領域。這類疾病涵蓋智力障礙、自閉癥譜系障礙和癲癇等，嚴重影響患者的生活質量，其背后的分子機制卻一直未被完全破解。盡管基因組技術的進步讓科學家們不斷發現新的相關基因和通路，但仍有大量 NDDs 的致病機制處于 “黑箱” 狀態，亟待深入探索。 ubiquitination（泛素化）作為調控蛋白質穩定性的關鍵機制，在神經發育過程中扮演著重要角色，其異常與多種神經發育和神經退行性疾病密切相關。其中，E3 泛素連接酶作為泛素化過程中的關鍵酶類，尤其是 Cullin-RING 型 ligase（CRL）家族，通過底物受體（Substrate Receptor, SR）識別特定底物，在蛋白質降解和細胞功能調控中起核心作用。然而，WSB2 作為 CRL5 E3 泛素連接酶的底物受體，其在人類神經發育中的作用此前完全未知，是否與 NDDs 存在關聯更是一片空白。
為填補這一知識空白，來自美國邁阿密大學米勒醫學院、波士頓兒童醫院、德國亥姆霍茲慕尼黑中心等機構的研究人員攜手展開了一項跨學科研究。他們聚焦于 WSB2 基因，通過分析人類患者隊列和小鼠模型，深入探究該基因變異與神經發育表型的關聯。這項研究成果發表在《European Journal of Human Genetics》上，為理解 NDDs 的發病機制提供了全新視角。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。首先通過全外顯子測序和基因組測序，在 4 個無關家庭的 5 名患者中發現了 WSB2 基因的純合變異，包括無義變異、移碼變異和錯義變異，這些變異均為極罕見且預測會導致功能喪失（pLoF）。隨后利用分子建模（如 AlphaFold 和 PyMOL）分析錯義變異對 WSB2 蛋白結構的影響。同時，構建 WSB2 突變小鼠模型（Wsb2tm1b (EUCOMM) Hmgu），并通過德國小鼠診所（GMC）的標準化表型分析流程，對突變小鼠進行了全面的行為學、生理學和組織學檢測，包括開放場實驗、聽覺驚嚇反應測試、心臟超聲、視網膜形態學分析等。
患者臨床特征與 WSB2 變異分析
研究發現，5 名患者均表現出神經發育延遲、畸形特征、腦結構異常（如小腦發育不全、胼胝體發育不良），部分患者伴有生長受限、肌張力低下和小頭畸形。遺傳分析顯示，這些患者均為 WSB2 純合變異，變異類型包括導致蛋白截斷的無義變異（如 p.Trp43Ter）和移碼變異（如 p.Gln134ArgfsTer14），以及位于 SOCS-box 結構域的錯義變異（p.Arg374Gln）。這些變異在人群中頻率極低，且 WSB2 基因本身對功能喪失變異高度敏感（pLI=1, LOEUF=0.363），提示其在維持正常生理功能中的關鍵作用。分子建模顯示，錯義變異 p.Arg374Gln 可能削弱 WSB2 蛋白與 CRL5 復合體的相互作用，影響其泛素化功能。
小鼠模型的表型與人類患者的重疊性
WSB2 突變小鼠表現出多種與人類患者相似的表型。生長發育方面，突變小鼠體重顯著低于野生型，食物攝入量減少，代謝率降低，骨礦物質含量和脂肪量減少。神經系統方面，開放場實驗顯示突變小鼠垂直探索行為減少、靜息時間縮短，表現出多動和高警覺性；聽覺驚嚇反應測試中，對低強度聲音反應減弱。視網膜形態學分析發現，突變小鼠視網膜血管形態異常、總厚度減少。此外，突變小鼠還存在心臟功能異常（心率降低）和雄性不育（睪丸萎縮、間質細胞增生）。這些結果表明，WSB2 功能喪失可導致多系統發育異常，與人類患者的臨床表現高度吻合。
研究結論與意義
本研究首次證實 WSB2 基因的純合變異可導致人類新型神經發育綜合征，其致病機制與 WSB2 作為 CRL5 底物受體的功能喪失相關。通過跨物種研究（人類患者與小鼠模型），揭示了 WSB2 在神經發育、生長調控、視網膜血管生成和自主神經功能中的關鍵作用。研究結果不僅拓展了 NDDs 的分子譜，還為理解泛素化通路異常在神經疾病中的作用提供了新證據。未來，進一步探究 WSB2 的下游底物（如 cyclin D1、p53 等）及其調控的信號通路，將有助于闡明疾病的具體機制，并為開發靶向治療策略奠定基礎。這項研究整合了基因組學、分子生物學和實驗動物學等多學科方法，為罕見病的致病基因發現和機制研究提供了典范，也為相關疾病的臨床診斷和遺傳咨詢提供了重要依據。
