《Cell Reports Medicine》：Acetaminophen inhibits diacylglycerol lipase synthesis of 2-arachidonoyl glycerol: Implications for nociception
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本文聚焦對乙酰氨基酚（APAP）鎮痛機制，發現其通過抑制二�；视椭久� α（DAGLα）減少內源性大麻素 2 - 花生四烯酰甘油（2-AG）合成，揭示 APAP 依賴大麻素 1 型受體（CB1）的鎮痛新通路，為鎮痛藥物開發提供靶點。
研究背景與目的
對乙酰氨基酚（APAP）是常用解熱鎮痛藥，但其作用機制尚未完全明確。傳統觀點認為其通過抑制中樞環氧化酶 2（COX2）發揮作用，但需毫摩爾級濃度，與治療濃度不符。內源性大麻素（eCB）系統參與疼痛調節，且 APAP 的鎮痛效果依賴大麻素 1 型受體（CB1），但其具體交互機制尚不清晰。本研究旨在探討 APAP 與內源性大麻素系統的相互作用，解析其鎮痛的分子機制。
關鍵實驗方法與結果
電生理實驗：APAP 抑制內源性大麻素信號
在海馬自突觸神經元模型中，APAP（10-100 μM）呈濃度依賴性抑制去極化誘導的興奮抑制（DSE），而對 Gi/o蛋白介導的 GABA-B 信號無影響，表明其作用特異性靶向 CB1 受體信號。外源性 2 - 花生四烯酰甘油（2-AG）處理顯示，APAP 不影響 CB1 受體對 2-AG 的響應，提示其作用位點可能在 2-AG 合成階段。
脂質分析與酶活性測定：APAP 靶向抑制 DAGLα
在過表達 DAGLα 的 HEK293 細胞中，APAP（100 μM）可減少 25 μM S-AG 誘導的 2-AG 生成（抑制約 65%），且對 DAGLβ 無顯著影響。酶活性測定顯示，APAP（30 μM）選擇性抑制 DAGLα 活性，對 DAGLβ 無作用，進一步通過 HT-01 探針實驗證實 APAP 不結合 DAGLβ 活性位點。
活體動物實驗：CB1 依賴的抗傷害感受作用
熱板實驗表明，APAP（300 mg/kg）和 DAGL 抑制劑 RHC-80267（20 mg/kg）在野生型小鼠中延長爪 withdrawal 潛伏期，但在 CB1 敲除（KO）小鼠中作用消失，證實 APAP 的鎮痛效果依賴 CB1 受體。N - �；字Ｒ掖及妨字� D（NAPE-PLD）KO 小鼠實驗顯示，APAP 鎮痛不依賴花生四烯酸乙醇胺（anandamide）合成通路。
作用機制與模型構建
基于上述結果，提出 APAP 鎮痛的新模型：APAP 通過抑制 DAGLα，減少 2-AG 合成，進而降低 CB1 受體激活，阻斷促痛覺傳導的 DAGLα/CB1 神經回路。該模型解釋了 APAP 在治療濃度（5-20 μg/mL，33-133 μM）下的作用，且與傳統 COX 抑制機制形成互補。
討論與意義
傳統觀點認為激活 CB1 受體具有鎮痛作用，但本研究發現抑制 DAGLα/CB1 通路亦可產生抗傷害感受效應，提示內源性大麻素系統在痛覺調節中的雙重角色。DAGLα 可能成為新型鎮痛靶點，為開發非阿片類、非 NSAID 類鎮痛藥提供方向。研究同時指出，APAP 的鎮痛作用可能是多機制的，包括直接抑制 DAGLα 和代謝產物間接作用。
研究局限與展望
研究未明確 APAP 作用的具體神經回路，且未探討膠質細胞中 cannabinoid 信號的貢獻。未來需進一步驗證 DAGLα/CB1 通路在不同痛覺模型中的普遍性，并評估其在人類中的臨床轉化潛力。
