微生物組與神經退行性疾病的藥物博弈
在探索阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神經退行性疾病的發病機制時，科學家們逐漸將目光投向人體微生物組。既往研究表明，腸道和口腔微生物組的改變與認知功能下降及疾病進展相關，但這些變化究竟源于疾病本身還是治療藥物，始終是懸而未決的關鍵問題。尤其當患者同時服用多種中樞神經系統(CNS)藥物時，藥物與微生物組的相互作用更成為研究盲區。

傳統觀點認為，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEis)和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(NMDAras)等藥物主要通過調節神經遞質發揮治療作用。然而，這些藥物在代謝過程中是否會影響人體微生態環境？這種影響是否會干擾基于微生物組的疾病診斷？這些問題直接關系到神經退行性疾病精準醫療的發展。

創新研究方法與技術路線
日本順天堂大學難病治療研究中心Daisuke Hisamatsu領銜的研究團隊，采用橫斷面隊列設計，對AD和PD患者的唾液與糞便樣本進行16S rRNA基因測序。研究納入238例唾液樣本(AD隊列)和107例糞便樣本，通過加權UniFrac距離分析評估微生物組β多樣性，并運用MaAsLin2進行多變量校正分析。關鍵技術包括：1) 基于認知功能測試的嚴格分組(健康對照HC/輕度認知障礙MCI/癡呆DE)；2) 按作用機制將26類藥物重新分類；3) 構建整合藥物信息的隨機森林預測模型。

藥物效應超越疾病本身
通過比較疾病嚴重程度(認知功能)與藥物使用對微生物組的影響，研究發現：

1. AChEis主導唾液微生物組改變：在AD患者中，AChEis對唾液微生物組組成的解釋方差達4.5%，顯著高于認知障礙的貢獻(p=0.033)。使用距離組間差異(DBG)量化顯示，AChEi治療組與非使用組間的微生物組差異，比MCI與DE組間的差異更顯著(p=0.009)。
2. 性別特異性響應：男性AChEi使用者的唾液微生物組香農多樣性指數顯著增高(p=0.011)，且β多樣性變化在男性中更顯著(p=0.007)，提示藥物反應存在性別二態性。
3. 劑量依賴性效應：隨著AChEi劑量增加，腸道微生物組均勻性呈下降趨勢，中高劑量組間差異顯著(p=0.036)。

微生物標志物的診斷潛力
研究鑒定出8個與認知狀態相關的唾液菌屬：

• Alloprevotella和Treponema隨認知衰退持續增加
• Aggregatibacter等5個菌屬在MCI組降低但在DE組反彈
  當構建包含藥物信息的預測模型時，對DE識別的曲線下面積(AUROC)提升至0.82，顯著優于忽略藥物影響的模型(p<0.001)。

PD患者的獨特模式
與AD不同，PD患者腸道微生物組更易受疾病分期影響(H&Y分期解釋方差9.5%)。單胺氧化酶B抑制劑(MAO-Bis)使用者腸道中Bifidobacterium增加而Faecalibacterium減少，這種變化與運動癥狀嚴重程度相關(p=0.001)。

研究啟示與展望
該研究首次系統揭示了CNS藥物對神經退行性疾病患者微生物組的特異性影響：

1. 提出"腦-口軸"新概念，闡釋AChEis可能通過調節膽堿能神經支配影響唾液腺免疫功能
2. PICRUSt2分析顯示AChEis使用者唾液微生物組中肽聚糖合成和群體感應通路下調，而卟啉代謝通路上調，提示藥物可能通過代謝重編程發揮抗炎作用
3. 強調未來微生物組研究中必須校正藥物干擾因素，尤其在開發AD診斷生物標志物時

這項發表于《iScience》的研究為理解神經退行性疾病中藥物-微生物組-宿主三方互作提供了新范式，其建立的藥物效應校正模型，將推動基于唾液微生物組的無創診斷技術向臨床轉化邁進。