引言

膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性的腦惡性腫瘤，其浸潤特性導致手術難以根治。盡管腫瘤內部異質性（ITH）已被廣泛研究，但腫瘤周圍區（PT）浸潤細胞的分子特征仍不清楚。Wu等人通過多組學單細胞分析，發現PT區的祖細胞樣GBM細胞通過劫持少突膠質細胞（OPC）發育程序驅動浸潤，為治療提供了新思路。

結果

PT區富含OPC/NPC1樣浸潤細胞

研究團隊對11例GBM患者的PT區、腫瘤邊緣（TE）和核心（TC）進行多區域采樣，通過單細胞轉錄組和染色質可及性分析，發現PT區富集OPC樣和神經前體細胞樣（NPC1-like）惡性細胞，而TC區以間充質樣（MES-like）細胞為主�？臻g轉錄組和多重免疫組化（mIHC）證實，PT區的SOX2⁺ ASCL1⁺細胞具有更強的浸潤特性。

浸潤細胞展現突觸活動增強

PT區的OPC/NPC1樣細胞高表達突觸相關基因（如_NRXN1、_KCND3）和NOTCH通路基因。功能富集分析顯示，這些細胞激活了離子轉運、脂質合成等神經發育相關通路。通過構建“浸潤特征譜”，研究者發現其與臨床前模型中高遷移性GBM細胞的基因譜高度吻合（r=0.90）。

神經元-腫瘤互作促進浸潤

單細胞互作預測顯示，浸潤性高的OPC/NPC1樣細胞與谷氨酸能神經元（glutamatergic neurons）的互作數量顯著增加，主要通過突觸黏附分子（如neuroligins）和谷氨酸信號介導�？臻g轉錄組驗證了這類細胞與神經元的共定位，且鄰近神經元的惡性細胞高表達浸潤特征基因。間接共培養實驗證實，神經元共培養可顯著提升GBM細胞的遷移能力（p<0.05）。

ZEB1調控浸潤表型

通過整合染色質可及性與轉錄組數據，研究者發現ZEB1、ASCL1和TCF家族成員是浸潤性OPC/NPC1樣細胞的關鍵調控因子。體外實驗表明，CRISPR敲除_ZEB1可降低侵襲性（p=0.004），并促進細胞向成熟少突膠質細胞（COP）樣狀態分化。

表觀遺傳維持未分化狀態

浸潤性GBM細胞的DNA甲基化模式與胎兒腦中未定型OPCs相似，表現為分化相關基因（如_PLP1）啟動子高甲基化，而神經活性配體-受體基因低甲基化。染色質可及性分析進一步顯示，NOTCH通路基因在浸潤細胞中更開放，提示其通過“發育程序劫持”維持干細胞樣特性。

討論

該研究揭示了GBM浸潤的“神經發育劫持”模型：腫瘤細胞通過模仿未定型OPCs的轉錄和表觀遺傳特征，利用神經元互作和突觸信號增強遷移能力。靶向ZEB1或分化可塑性（如NOTCH抑制劑聯合分化療法）可能成為突破當前治療瓶頸的新策略。

局限性

樣本的區域異質性和手術電凝損傷可能影響數據質量，但研究者通過獨立隊列和正交數據集驗證了關鍵發現。未來需進一步探索浸潤細胞的動態演化過程。

資源與展望

所有數據已公開于NCBI GEO（GSE274987等），代碼托管于Zenodo。該研究為理解腫瘤-微環境互作提供了范式，并推動針對分化潛能的治療開發。