神經細胞的生長與再生一直是生命科學領域的難題，尤其是神經元在受到損傷后，如何重新建立有效的信號傳導和物質運輸機制，始終困擾著研究者。目前已知，神經元生長依賴于軸突內 mRNA 的定位和局部翻譯，但調控這一過程的具體分子機制尚未完全明晰。例如，RNA 定位基序通常位于 3′非翻譯區（3′UTR），而 3′UTR 的長度可通過選擇性多聚腺苷酸化調節，這種機制是否與神經損傷后的生長反應相關仍需探索。此外，非編碼 RNA 在神經再生中的作用雖有零星報道，但像短散在核元件（SINE）這類重復基因組元件的具體功能，尤其是其在神經元損傷后的動態變化和調控路徑，仍是未知領域。

為了揭開這些謎團，來自以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）等機構的研究團隊開展了深入研究。他們以感覺神經元損傷模型為切入點，結合 RNA 測序、蛋白質組學及功能驗證等技術，系統分析了損傷后 RNA 多聚腺苷酸化的變化，最終在《Cell》上發表了題為 “Cell Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit” 的研究論文，揭示了一類特殊的重復元件 RNA 在神經元生長中的核心調控作用。

研究技術方法

研究團隊主要采用了以下關鍵技術：

1. RNA 測序（RNA-seq）：包括 3′端靶向 RNA 測序和全轉錄組測序，用于分析感覺神經元（DRG）和視網膜神經節細胞（RGC）損傷后 B2-SINE 等重復元件 RNA 的表達變化。

2. 蛋白質組學：通過生物素標記的 B2-SINE RNA Pull-down 實驗結合質譜分析，鑒定與 GI-SINE 互作的蛋白質，如核仁素（Ncl）和核糖體蛋白。

3. 病毒載體技術：利用腺相關病毒（AAV）介導的 GI-SINE 過表達或敲低，在體外和體內模型中驗證其對神經元生長的影響。

4. 動物模型：構建坐骨神經損傷、視神經擠壓傷和皮質脊髓束（CST）損傷的小鼠模型，評估 GI-SINE 在周圍和中樞神經系統再生中的作用。

研究結果

1. B2-SINE 在周圍神經元損傷后特異性上調

通過對 DRG 神經元的 RNA-seq 分析發現，坐骨神經損傷后，B2-SINE 家族中的特定亞群（GI-SINE）顯著上調，其表達峰值出現在損傷后 72 小時，而其他重復元件 RNA 變化不顯著。與之對比，RGC 在視神經損傷后，B2-SINE 表達未出現明顯變化，表明 GI-SINE 的誘導具有神經元類型特異性。

2. GI-SINE 過表達促進神經元軸突生長

在 DRG 神經元的損傷模型中，AAV 介導的 GI-SINE 過表達顯著增強了軸突切斷后的再生能力。進一步在 RGC 和 CST 損傷模型中驗證發現，外源性 GI-SINE 表達同樣能促進中樞神經元的軸突生長，提示其具有跨神經元類型的促再生作用。

3. GI-SINE 的轉錄受 AP-1 轉錄因子調控

通過染色質可及性分析（ATAC-seq）和轉錄因子結合位點預測，發現 GI-SINE 的基因組位點在損傷后與 AP-1 家族轉錄因子（如 ATF3、Fos）結合位點顯著富集。利用 AP-1 顯性負性突變體（A-Fos）和 ATF3 條件性敲除小鼠模型證實，GI-SINE 的轉錄依賴于 AP-1 復合物的激活，尤其是 ATF3 的協同作用。

4. GI-SINE 通過結合核仁素和核糖體調控翻譯

蛋白質互作實驗表明，GI-SINE 的 5′和 3′區域分別與核仁素（Ncl）和核糖體蛋白（如 RPL11）結合，形成細胞質內的調控復合物。鄰近連接實驗（PLA）顯示，GI-SINE 過表達增強了核仁素與 60S 核糖體亞基的結合，而抑制 GI-SINE 則破壞該復合物的形成，同時減少軸突末端的蛋白質合成，提示其通過調節局部翻譯促進生長。

5. GI-SINE 特異性靶向驗證

設計靶向 GI-SINE 保守基序的反義寡核苷酸（ASO），發現其能顯著降低 GI-SINE 表達，抑制 DRG 神經元軸突生長，并干擾核仁素 - 核糖體相互作用。不同 ASO 靶點的驗證實驗進一步確認了 GI-SINE 功能的序列依賴性。

研究結論與意義

本研究首次揭示了 GI-SINE 作為 AP-1 轉錄因子與局部翻譯之間的分子橋梁，將損傷信號誘導的轉錄調控與軸突生長所需的翻譯機制整合為完整的調控回路。具體而言，神經損傷通過 AP-1 復合物激活 GI-SINE 轉錄，其轉錄產物通過結合核仁素和核糖體，重塑神經元內的翻譯程序，從而促進軸突再生。這一發現不僅拓展了非編碼 RNA 和轉座元件在生理調控中的功能認知，也為神經退行性疾病和脊髓損傷等臨床難題提供了潛在治療靶點，例如通過調控 GI-SINE 或其互作網絡可能開發新型神經再生療法。此外，研究還提示類似機制可能在其他物種中保守存在，為跨物種神經再生研究提供了新方向。

值得注意的是，GI-SINE 的特異性調控機制（如僅在周圍神經元而非中樞神經元中激活）為未來精準干預提供了理論依據，而其與核仁素 GAR 結構域的依賴關系，進一步揭示了 RNA - 蛋白質互作在神經可塑性中的關鍵作用。這些成果為理解神經元生長的內在程序提供了全新視角，也為開發靶向重復元件 RNA 的治療策略奠定了基礎。