《Arthritis Research & Therapy》：Vagotomy and the incidence of rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a Danish register-based study
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為探究迷走神經刺激（VNS）在類風濕關節炎（RA）治療中的作用，研究人員基于丹麥全國健康注冊系統，分析不同迷走神經切斷術與 RA、骨關節炎（OA）發病的關聯。發現全干切斷術使 RA 風險顯著升高，超選擇性切斷術無此關聯，OA 風險均無差異，為 RA 治療提供新方向。
在風濕免疫領域，類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）一直是困擾全球約 1% 人口的重大難題。這種以關節炎癥、損傷及全身癥狀為特征的自身免疫性疾病，不僅嚴重影響患者生活質量，其發病機制的復雜性也給治療帶來巨大挑戰。目前，盡管迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）作為一種潛在治療手段進入研究視野，但其通過 “炎癥反射” 調節免疫的具體機制仍不明確，相關臨床試驗結果也存在爭議 —— 植入式頸迷走神經刺激器顯示出初步療效，而耳迷走神經刺激器的大型隨機對照試驗卻未證實獲益。在此背景下，明確迷走神經信號傳導與 RA 發病的關聯，成為解開 VNS 治療謎題的關鍵一環。
來自美國斯坦福大學（Stanford University）和丹麥奧胡斯大學醫院（Aarhus University Hospital）的研究團隊，將目光投向了迷走神經切斷術這一特殊 “暴露窗口”。他們假設，不同類型的迷走神經切斷術對炎癥反射的影響差異，可能導致 RA 發病風險的分化：全干切斷術（Truncal Vagotomy）因完全阻斷迷走神經至脾臟的信號，可能打破免疫平衡，增加 RA 風險；而超選擇性切斷術（Superselective Vagotomy）僅影響胃局部神經纖維，保留脾臟信號通路，故對 RA 無顯著作用。同時，鑒于骨關節炎（Osteoarthritis, OA）以非炎癥機制為主，推測兩類手術均不影響其發病。這項研究成果發表在《Arthritis Research & Therapy》，為理解迷走神經 - 免疫互作提供了重要臨床證據。
研究依托丹麥全國健康注冊系統，構建了 1977-1995 年間接受全干或超選擇性迷走神經切斷術的患者隊列，并以 10:1 比例匹配普通人群作為對照。主要技術方法包括：①利用丹麥民事注冊系統（CRS）和國家患者注冊系統（DNPR）獲取人口學、手術記錄及疾病診斷數據；②通過國際疾病分類（ICD）編碼識別 RA（需≥2 次編碼且間隔 7-365 天）和 OA 病例，同時記錄關節置換情況；③運用 Cox 比例風險模型計算調整后風險比（aHR），評估手術與疾病的關聯強度，同時通過 Fine-Gray 模型進行敏感性分析以應對死亡競爭風險；④比較兩組人群的 Charlson 合并癥指數，控制基線健康差異。
研究隊列特征與基線對比
研究最終納入 2260 例全干切斷術患者（匹配 22610 例對照）和 3810 例超選擇性切斷術患者（匹配 38090 例對照）。全干組患者 Charlson 指數更高，提示合并癥負擔較重，但年齡、性別、手術年份與對照組均衡；超選擇性組與對照人群各特征基本一致。值得注意的是，全干組女性比例（41.4%）高于超選擇性組（32.7%），且手術時年齡更大，可能與歷史手術適應癥差異相關。
類風濕關節炎發病風險差異
全干切斷術組 RA 發病率為 10.2/1000 人年，顯著高于對照組的 7.2/1000 人年，調整后 HR 達 2.62（95% CI 1.47-4.67），提示手術使 RA 風險增加超過 2.5 倍。而超選擇性組 RA 發病率與對照無顯著差異（HR=1.05, 0.51-2.17）。進一步對比兩類手術，全干組 RA 風險是超選擇性組的 3.08 倍（95% CI 1.22-7.79），直接印證了神經信號阻斷程度與 RA 發病的劑量效應關系。
骨關節炎發病風險無顯著關聯
無論是全干組（46.9/1000 人年）還是超選擇性組（85.9/1000 人年），OA 發病率與對照組（70.2/1000 人年、87.1/1000 人年）均無統計學差異，調整后 HR 分別為 1.26 和 1.00，且關節置換率分析結果一致。這一結果與 OA 非炎癥性病理機制吻合，排除了手術對非免疫性關節疾病的影響。
敏感性分析與機制探討
針對全干組較高的死亡競爭風險，Fine-Gray 模型分析顯示 RA 風險結果穩健，提示主結論不受生存偏倚干擾。結合 “炎癥反射” 理論 —— 迷走神經通過脾神經介導乙酰膽堿釋放、抑制巨噬細胞促炎細胞因子（如 TNF-α），全干切斷術導致的信號中斷可能打破這一負反饋環路，使易感個體更易發生異常免疫應答。這一發現不僅為 VNS 治療 RA 的合理性提供了人群證據，也解釋了為何保留脾臟通路的超選擇性手術無風險升高，為優化 VNS 電極植入位點（如靶向脾神經分支）提供了思路。
研究首次在大規模人群中證實，迷走神經完整性與 RA 發病密切相關，而 OA 發病則不受神經調控影響。盡管存在診斷編碼準確性、混雜因素（如吸煙、BMI）未完全控制等局限性，但其基于不同手術類型的機制性對比，為理解神經 - 免疫互作提供了獨特視角。隨著 VNS 治療 RA 的臨床試驗持續開展，本研究揭示的 “神經信號中斷 - 炎癥失衡 - RA 發病” 鏈條，將為精準篩選治療人群、設計個性化刺激方案奠定重要基礎。未來研究若能整合更多分子標志物（如血清細胞因子水平）和生活方式數據，將進一步提升該領域的臨床轉化價值。
