《Current Therapeutic Research》：Safety and Efficacy of a Mesenchymal Stem Cell Secretome Therapy (KPI-012) for Persistent Corneal Epithelial Defects: A Phase 1b Trial
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持續性角膜上皮缺損（PCED）常規治療常難治。本研究開展 1b 期試驗，探究 KPI-012 治療 PCED 的安全性、耐受性及療效。結果顯示其安全性良好，75% 患者病灶完全愈合，疼痛顯著緩解，為 PCED 治療提供新方向。
在眼科疾病的領域中，角膜作為眼睛前端的透明屏障，其健康與否直接關系到視覺功能。然而，持續性角膜上皮缺損（Persistent Corneal Epithelial Defect, PCED）卻如同隱藏在光明道路上的絆腳石，困擾著眾多患者。PCED 是指角膜上皮缺損持續超過 10-14 天未愈合的狀態，其患病率約為每 10,000 人中有 1.6-4.2 例，可由多種眼部疾病引發，如角膜緣干細胞缺乏、炎癥性或自身免疫性疾病、機械性因素（異常眼瞼病變、反復上皮細胞創傷）、影響角膜神經感覺的疾�。ㄌ悄虿�、皰疹性疾�。┮约搬t源性因素（角膜切口、激光屈光手術等罕見情況）。當前，PCED 的治療選擇雖多，從不含防腐劑的人工淚液、潤滑眼膏、自體血清滴眼液、淚點塞、繃帶隱形眼鏡、外用重組人神經生長因子（NGF）治療，到瞼緣縫合術、人羊膜移植術、結膜瓣手術和角膜移植術等手術干預，但效果往往不盡如人意。傳統治療方法難以精準調控角膜傷口愈合過程中復雜的分子機制，無法有效解決關鍵細胞因子和生長因子失衡、炎癥失控、神經再生障礙等核心問題，導致角膜瘢痕、潰瘍、混濁等嚴重威脅視力的并發癥頻發，患者亟需更有效的治療手段。
為了突破 PCED 治療的困境，來自相關研究機構的研究人員開展了一項關于間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）分泌組療法 KPI-012 的 1b 期概念驗證開放標簽單臂臨床試驗，旨在評估 KPI-012 治療 PCED 的安全性、耐受性和角膜傷口愈合效果。該研究成果發表在《Current Therapeutic Research》上，為 PCED 的治療帶來了新的希望。
研究人員采用了以下主要關鍵技術方法：試驗分為兩個隊列，首先在 3 名已有永久性視力喪失且無活動性角膜疾病的參與者組成的初始安全性隊列中，評估了局部自行給藥 KPI-012 療法（每日兩次，持續 1 周）的安全性和耐受性；隨后在 9 名不同病因的 PCED 參與者組成的有效性隊列中，評估了 KPI-012 的安全性和有效性，這些參與者每日兩次自行給藥 KPI-012，最長持續 4 周。研究過程中，對參與者的病灶大小、最佳矯正遠視力（BCDVA）、角膜混濁度和新生血管形成（均按 0 至 4 級評分）等指標進行了監測，同時記錄了不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發生情況。
參與者分布和人口統計數據
共有 12 名參與者接受篩查并全部入組（安全性隊列 3 人，有效性隊列 9 人）。安全性隊列參與者的平均年齡為 47.7 歲，有效性隊列參與者的平均年齡為 58.8 歲。有效性隊列中參與者的 PCED 病因多樣，包括糖尿病相關神經營養性角膜炎、史蒂文斯 - 約翰遜綜合征相關干眼癥、感染后角膜炎等，病灶面積平均為 16.096 mm2。除 1 名參與者因非治療相關不良事件被研究者退出外，安全性隊列所有參與者和有效性隊列 8 名參與者完成了試驗。
療效結果
在有效性隊列中，8 名可評估參與者中有 6 名（75%）在治療期間實現了病灶完全愈合，其中 4 名在開始 KPI-012 治療后 1 周內達到完全愈合，1 名在第 2 周，1 名在第 4 周，且所有 6 名愈合參與者在隨訪結束時仍保持愈合狀態。未完全愈合的 2 名參與者病灶大小分別改善了 86.5% 和 60%。整體而言，參與者從基線到治療結束時的病灶大小平均改善了 - 16.23（12.38）mm2。在視力方面，6 名完全愈合參與者中有 4 名的 BCDVA 較基線有所改善，平均改善了 - 0.38（0.88）LogMAR（Logarithmic Minimum Angle of Resolution，對數最小分辨角）。此外，6 只完全愈合的眼睛中，5 只的角膜混濁度評分從第 1 天到治療結束有所改善，4 只眼睛的角膜新生血管形成評分保持穩定。在基線時報告 PCED 相關眼部疼痛的 7 名參與者中，所有參與者在 1 周后疼痛水平均下降，3 周后無參與者報告眼部疼痛。
安全性結果
KPI-012 眼用溶液在試驗中耐受性良好。僅 1 名參與者經歷了與治療相關的輕度短暫不良事件，包括用藥后瘙癢、紅眼和視力模糊，且均在治療結束時消退。試驗期間未發生死亡或與治療相關的嚴重不良事件。2 名參與者在治療期間出現眼壓暫時升高≥10 mm Hg，但均無需干預即可自行消退。2 例嚴重不良事件被報告，但均被認為與治療無關。
討論
PCED 的治療因其病因復雜和傳統療法的局限性而極具挑戰性。KPI-012 作為一種骨髓來源的 MSC 分泌組療法，其成分包含多種生物活性分子，如蛋白酶抑制劑（TIMP-1、TIMP-2、Serpin E1）、基質蛋白（膠原蛋白）、生長因子（HGF）、神經營養因子（PEDF）等，能夠通過多因素作用機制促進角膜傷口愈合，包括抑制破壞性蛋白酶、促進細胞外基質重塑、抑制炎癥、促進角膜上皮細胞增殖遷移和神經再生等。與現有療法相比，KPI-012 每日僅需給藥兩次，在治療持續時間和給藥頻率上具有明顯優勢。例如，重組人 NGF 療法（cenegermin）需每日 6 次給藥，持續 8 周，而 KPI-012 在更短的時間內展現出了良好的療效和安全性。
結論
盡管本試驗樣本量較小，無法得出確切結論，但結果表明，每日兩次的 KPI-012 療法對多種病因的 PCED 參與者具有相對快速和持久的愈合效果，且安全性和耐受性良好。這為 PCED 的治療提供了一種有前景的新策略，進一步開展更大樣本量的后期臨床試驗，尤其是具有統計學效力的安慰劑對照研究，對于明確 KPI-012 的治療效果至關重要。該研究為 PCED 的治療開辟了新方向，有望推動基于 MSC 分泌組的細胞無治療策略在眼科領域的應用和發展。
