《Current Opinion in Neurobiology》：Molecular mechanisms of stimulus detection and secretion in enteroendocrine cells
編輯推薦：
該綜述聚焦腸內分泌細胞（EECs），介紹其作為多模式感覺細胞，能感知營養（如脂質、氨基酸、葡萄糖）和非營養（機械力、pH、腸道微生物代謝物）刺激，通過 GPCR 等受體及信號通路引發分泌，還涉及與神經元信號傳導，具重要研究與應用價值。
引言
腸內分泌細胞（EECs）是稀疏分布于胃腸道（GI）上皮的感覺細胞，可分泌 20 多種激素響應腸道環境變化，調節膽囊收縮、腸道蠕動、胰島素分泌、飽腹感等過程。如今已知其為多模式感覺細胞，能感知多種營養和非營養信號，本文綜述其檢測和響應腸道刺激的新發現。
營養感知
EECs 主要通過食物消化代謝物激活 G 蛋白偶聯受體（GPCRs）檢測營養素，升高細胞內鈣和 / 或 cAMP 誘導激素分泌。不同 EEC 亞型表達多種營養感應 GPCRs，如 FFAR1、GPR119 等。
- 脂質：長鏈脂肪酸（LCFA）感應的 FFAR1 高度表達，可引發 GIP 和 GLP-1 分泌；單酰甘油感應的 GPR119 在 K - 和 L - 細胞中表達，調節激素分泌；LCFA 感應的 FFAR4 功能重要性證據不一；膽汁酸通過 GPBAR1 激活 EEC 激素分泌。
- 氨基酸和寡肽：芳香氨基酸感應的鈣敏感受體（CaSR）在多種 EEC 亞型高表達，與 GPR142 合作參與氨基酸介導的分泌；肽協同轉運蛋白 PEPT1 和 BOAT1 與肽介導的分泌有關，但機制不明。
- 葡萄糖：主要通過質膜轉運體頂端鈉葡萄糖轉運體 1（SGLT1）檢測，在 K - 和 L - 細胞高表達，通過鈉的電基因協同轉運引起膜去極化，觸發動作電位和激素分泌，其作用在多種模型中得到驗證。
- 離子通道調制：有研究報道離子通道直接調制引發激素分泌，如 GLUTag 細胞系中丙氨酸激活甘氨酸受體引發 GLP-1 分泌，小鼠 L - 細胞中 TRPA1 激活引發分泌，但離子通道活動變化多為 GPCR 激活或非營養飲食成分調制的下游事件。
非營養感知
EECs 能感知炎癥肽、化學刺激物、內源性管腔肽等非營養化合物。
- 化學刺激物和炎癥：TRPA1 在 EEC 感知化學刺激物中重要，如芥末油激活 TRPA1 引發分泌；IL-33 通過 ST2 受體 - TRPA1 信號通路引發 5-HT 分泌；氧化應激下 TRPM2 激活可能使小鼠絨毛 EC 細胞分泌 5-HT。
- 機械力：小鼠 EC 細胞可通過機械敏感陽離子通道 PIEZO2 響應機械力分泌 5-HT，伴隨鈣誘導鈣釋放。
- pH 變化：分泌胃動素的 M 細胞能檢測 pH 變化，酸化可能通過酸敏感離子通道（ASICs）引起胃動素分泌。
- 腸道微生物代謝物：腸道微生物代謝物與 EECs 相互作用增多，如短鏈脂肪酸通過 FFAR2/3 激活引發 GLP-1 分泌，通過嗅覺受體 558（olfr558— 人類同源物 OR51E1）引發 5-HT 分泌；色氨酸代謝物吲哚通過抑制 L - 細胞電壓門控鉀通道和激活 EC 細胞 TRPA1 引發分泌。
信號轉導
GPCR 介導的激素分泌通過 Gαs 或 Gαq 偶聯的 G 蛋白通路，存在復雜重疊的下游效應。
- Gαq 通路：激活導致 IP3 依賴的鈣從細胞內儲存釋放和二酰甘油介導的蛋白激酶 C（PKC）激活，如 FFAR1 激活通過激活腺苷酸環化酶 2 升高細胞內 cAMP。
- Gαs 通路：引起細胞內 cAMP 升高，激活 PKA，至少部分通過增強電壓門控鈣通道（VGCC）電流在引發 EEC 分泌中起重要作用。
- 膜去極化和動作電位：Gαs 和 Gαq 偶聯 GPCR 激活可引起 EEC 膜電位去極化，產生動作電位；SGLT1 和 TRPA1 等激活也能使膜去極化；EEC 靜息時膜電位部分去極化，膜電阻高，易被小內向電流去極化；L - 細胞動作電位主要由鈣通過 VGCC 進入產生，含 L-、T - 和 P/Q 型 VGCC；Nav1.3 通道在 EC 細胞和 L - 細胞動作電位中的作用因細胞類型而異；GPCR 激活與膜去極化的連接機制尚不完全清楚，有證據表明可能通過激活 TRPC 通道。
分泌機制
EECs 激素分泌高度異質和可塑性，個體 EECs 可分泌多種激素，表達隨分化和腸道位置變化。
- 激素共分泌和儲存：如小鼠結腸 / 直腸 L - 細胞中 GLP-1、INSL5 和 PYY 共分泌和共儲存于單個囊泡，有些激素如神經降壓素和 GLP-1 可能儲存于不同囊泡池，可能與細胞成熟階段有關；其他 EEC 亞型如人類 GIP 分泌細胞也存在不同激素共表達。
- 分泌終端步驟：激素包裝成大密度核心囊泡（LDCVs），胞吐急性依賴細胞內鈣濃度升高；EECs 具備鈣依賴性胞吐機制，包括核心 SNARE 蛋白和輔助蛋白；刺激可能改變分泌位點，如高葡萄糖濃度增加 EC 細胞內囊泡 5-HT 濃度；ECs 可能自發分泌低濃度 5-HT；EEC 分泌裝置可能表現出晝夜節律調制，如小鼠 L - 細胞中胞吐蛋白水平隨晝夜節律波動。
腸 - 神經元信號傳導
EECs 與外在神經元傳入纖維的直接連接在腸 - 腦信號傳導中日益受關注。
- 激素和神經遞質作用：EECs 分泌的激素和小分子神經遞質如 5-HT 能激活支配腸道的外在迷走神經傳入纖維；小鼠 CCK 分泌 EECs 釋放谷氨酸，GLP-1 分泌 EECs 釋放 ATP，可分別激活迷走神經傳入纖維上的離子型受體和 GPCRs；外在傳出纖維也能調節 EEC 信號傳導，如腎上腺素能交感輸入通過 Gαi 偶聯的腎上腺素能受體 2α 作用于小鼠結腸 L - 細胞和 EC 細胞，對不同 EEC 亞型有相反作用。
- 結構和功能連接：一些 EECs 表現出顯著的基底外側突起，可能與腸神經膠質突起直接接觸，推測可能與腸道內在和外在神經元形成突觸接觸；狂犬病病毒單突觸回路追蹤顯示 EECs 與腸神經膠質或迷走神經傳入纖維樹突可能存在連接；腸神經元突起在微流控共培養系統中向 EECs 投射，但 EECs 與神經元傳入纖維之間的信號傳導在多大程度上類似于中樞的突觸連接尚未闡明，存在關于距離和傳輸速度的矛盾證據，需要更多超微結構和功能證據。
結論
對 EECs 的理解已從分泌單一激素響應有限刺激的感覺細胞，發展為能響應多種化學和非化學刺激、利用多種信號通路引發分泌的多激素感覺細胞。隨著 GLP-1 受體激動劑作為糖尿病和肥胖治療藥物的成功，EECs 作為疾病藥物靶點的興趣日益增長，表征其感知和響應各種刺激的機制對實現這一目標至關重要。
