腦放療后遲發性神經認知障礙會顯著降低長期存活患者的生活質量，其癥狀嚴重程度和出現時間各異，表現為輕至重度認知缺陷，如注意力或記憶障礙和 / 或執行功能障礙綜合征，嚴重時可導致皮質下癡呆。腦放療后，海馬、腦白質等特定腦組織結構會發生改變，盡管有多種機制被提出解釋輻射誘導的腦損傷，但腦區放射敏感性和腦輻射毒性的知識仍不明確。本綜述旨在闡述輻射誘導認知障礙的病理生理過程，描述特定健康腦組織受輻射后的耐受性和放射學改變，以更好地理解其放射敏感性，并探討潛在的改進方法。

采用系統評價和 Meta 分析的首選報告項目（PRISMA）報告指南指導本綜述的進行。通過 PubMed、Cochrane 和 Embase 數據庫檢索 2013 年至 2024 年 10 月期間發表的文章，使用 “腦”“腦放療”“輻射誘導腦損傷”“認知” 等關鍵詞篩選與 cranial radiotherapy 后認知障礙病理生理學相關的研究，還檢索了涉及認知功能的特定腦區放射敏感性的數據，關鍵詞包括 “海馬”“大腦皮層”“腦白質”“胼胝體”“杏仁核”“小腦”。此外，還回顧了納入研究的參考文獻，以查找可能被電子檢索遺漏的相關著作。研究僅限于成年患者（18 歲以上），排除接受腦放療的兒科人群，除病理生理學部分外，臨床前研究也排除在分析之外。整個研究過程詳見圖 1。

放療可誘導脫氧核糖核酸損傷，導致正常細胞死亡。在海馬區，輻射暴露后可能直接抑制神經前體細胞的增殖，而神經前體細胞在所有年齡段對學習和記憶新信息都是必需的。然而，其他研究對海馬的成人神經發生活動提出了質疑，并認為神經前體細胞之間的放射敏感性存在差異，例如在齒狀回和腦室下區，可能存在延遲恢復。輻射誘導的微環境變化似乎比直接作用于神經前體細胞對神經發生的抑制作用更大。腦暴露于電離輻射會引發不適當的神經炎癥反應，并激活氧化應激，這種反應是由電離輻射直接誘導的小膠質細胞表型變化驅動的�；罨�的小膠質細胞通過分泌促炎介質（細胞因子或趨化因子），如腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 1β（IL-1β）或 IL-6，抑制神經發生，促進神經前體細胞的星形膠質細胞分化和淋巴細胞的募集，并參與微血管損傷。微血管損傷是電離輻射誘導的另一種更直接的機制，腦放療會導致小血管結構改變，內皮細胞死亡和血小板粘附，導致血管閉塞和透明樣變，血腦屏障破壞。腦放療還會影響成熟神經元，導致樹突形態和功能改變，這些樹突改變與神經遞質水平紊亂相關，引發突觸反應的整體功能障礙。脫髓鞘和少突膠質細胞（參與髓鞘再生）的丟失是 cranial radiotherapy 誘導神經功能障礙過程中描述的另外兩種機制。

總之，腦放療后認知障礙的病理生理學是長期的、復雜的、動態的，涉及腦微環境的顯著變化的多種機制，已報道不同參與區室（血管、神經元、神經膠質）之間的相互作用。然而，這些機制尚未完全了解，所報道的假設需要在進一步的研究中得到證實。應考慮開發創新的體外模型，以更好地研究腫瘤異質性、空間生理學和放療對腦組織的影響，三維體外模型為此提供了有希望的候選。

大腦皮層是一個由多個細胞結構層組成的復雜結構，并分為不同的結構和功能區域（前額葉、運動區、頂葉、視覺區、內嗅區）。三項回顧性研究表明，在接受腦（或局灶性腦）放療的神經膠質瘤患者中，皮質區域具有特定的放射敏感性。第一項研究包括 54 名患者，發現平均劑量大于 40 Gy 后一年，皮質厚度存在劑量 - 反應關系，尤其是在參與認知功能的皮質區域（內嗅區和頂葉下部）。第二項研究對 15 名患者進行，也發現放療后一年觀察到皮質變薄的顯著劑量效應，額葉為 0.0024 mm/Gy，顳葉為 0.0046 mm/Gy。最后一項研究分析了 105 名患者的 MRI 數據，表明放療后兩年灰質體積發生顯著變化，皮質體積減少 3.5%，在參與認知和執行運動的區域更為明顯�；�于這些數據，已估計出正常組織并發癥概率模型，以設計皮層保護方法，發現常規分割放療的劑量閾值為 28.6 Gy 時，嚴重皮質萎縮（定義為大于 5%）的概率為 20%。然而，需要注意的是，這些研究均未評估這些結果對認知功能的臨床相關性或放療對每個皮質層的更精確影響。

多年來，海馬的保存一直是腦照射研究的主要領域。由于海馬齒狀回存在神經源性干細胞群，且海馬在記憶功能中起核心作用，因此假設海馬的改變可能解釋腦放療后觀察到的記憶障礙（至少是早期和早期延遲的）。在一項對 52 名接受放療的腦腫瘤患者的前瞻性隊列研究中，測量了放療前和放療后 1 年的海馬體積，海馬平均劑量與海馬體積損失顯著相關，高劑量放療（平均劑量大于 40 Gy）后 1 年海馬平均體積減少 6%。有趣的是，如果平均劑量低于 10 Gy，則未觀察到變化。除了腦放療后觀察到的形態學變化外，還提出了血管改變。在一項對 58 名接受放療的鼻咽癌患者的前瞻性隊列研究中，報告了放療對海馬亞層的影響，并與健康對照組進行了匹配，發現放療后 3 個月和 6 個月，雙側海馬以及雙側顆粒細胞層、雙側海馬角 1、雙側分子層和雙側下托的體積隨時間減少，這種體積損失與放療劑量相關，雙側海馬、雙側顆粒細胞層、左下腹托和右側分子層的高體積損失與認知能力下降相關。許多研究報告了海馬放療劑量對認知功能的臨床影響。Gondi 等人在一項對 28 名接受腦照射的良性或低級別成人腦腫瘤成年患者的前瞻性隊列研究中發現，雙側海馬 40% 的生物等效劑量（以 2 Gy 分次，EQD?，假設海馬的 α/β 比率為 2 Gy）大于 7.3 Gy_{EQD?/α/β2Gy}與韋氏記憶量表 - III 單詞列表（WMS-WL）延遲回憶受損相關，左海馬最大劑量 15 Gy 和 6.2 Gy 以上劑量在 30% 以上也與視覺整合改變相關（僅在單變量分析中）。在一項對 158 名接受放療的鼻咽癌患者的回顧性隊列研究中，海馬 40% 的劑量大于 15 Gy 與焦慮的可能性更高相關。在一項對 60 名接受腦放療（預防性腦照射或局灶性腦照射）的成年人的前瞻性隊列研究中，觀察到海馬放療的劑量 - 反應與記憶下降（通過霍普金斯語言學習測試修訂版 [HTLV-R] 6 個月延遲回憶測量）相關，雙側海馬 50% 的劑量超過 22.1 Gy 與 20% 的下降風險相關�？紤]到海馬的放射敏感性及其臨床意義，海馬保護方法已被開發并在文獻中大量描述。NRG 腫瘤學 CC001 III 期試驗的主要結果測試了 518 名腦轉移患者中避免海馬的全腦放療加美金剛與全腦放療加美金剛對認知的影響，并分析了個體軌跡，6 個月時，避免海馬的全腦放療加美金剛組的認知失敗風險（通過一系列認知測試測量：用于處理速度和執行功能的軌跡制作測試、用于記憶的 HVLT-R 和用于語言流暢性的受控口語單詞聯想）顯著低于全腦放療加美金剛組（調整后風險比 [HR]：0.74；95% 置信區間 [CI]：0.58-0.95）。在對試驗結果的長期分析中，隨訪超過 1 年，接受避免海馬的全腦放療加美金剛治療的患者表現出持續的認知功能保留，隨著時間的推移，認知癥狀更少。該試驗最近的二次分析表明，生存超過 4 個月或原發性肺組織學或基線時患者報告的認知障礙較輕的患者似乎從避免海馬的全腦放療中獲益更多。

然而，避免海馬的全腦放療仍存在爭議，其他 II 期和 III 期試驗未發現海馬避免策略的臨床益處，這可能是由于研究人群的異質性（各種組織學、使用的不同劑量方案：25 Gy 分 10 次或 30 Gy 分 10 次、基線認知測試）和使用的認知測試所致。此外，每個海馬可能具有功能不對稱性，具有不同的功能，使得對不區分兩個海馬的體積的劑量學統計存在疑問。

白質束參與復雜的認知功能，支持各種分布式認知網絡之間的相互作用，六項主要白質束似乎與執行功能有關。有人提出，白質可能對輻射特別敏感，這可能是由于其終末血管化，通過觀察腦放療后與認知障礙相關的白質腦病得出。擴散張量成像是一種先進的 MRI 技術，用于評估白質的微觀結構變化，其參數反映水分子的運動性，如平均擴散率和分數各向異性，或軸突損傷和脫髓鞘，如軸向或徑向擴散率。幾項研究報告了原發性腫瘤腦放療后白質微觀結構的劑量依賴性變化，即使是低劑量（低于 10 Gy）也觀察到白質損傷，平均、軸向和徑向擴散率隨時間和劑量顯著增加，并與分數各向異性降低相關。分數各向異性降低與特定白質結構（胼胝體體、穹窿、扣帶束）的平均劑量之間似乎存在相關性。在接受超過 20 Gy 的白質中也觀察到平均擴散率的顯著降低，輻射誘導的白質損傷隨時間和劑量而進展。白質的區域放射敏感性也存在差異，在一項對 36 名膠質母細胞瘤患者進行擴散張量成像隨訪的前瞻性隊列研究中，內囊、放射冠、丘腦后輻射和上縱束在放療后顯示出最明顯的變化，平均劑量（± 標準差）分別為 26.5 Gy（±20.7）、19.0 Gy（±17.1）、8.9 Gy（±13.6）和 15.8 Gy（±17.8）。據報道，包括鄰近布羅卡區和顳上回的淺表白質、下縱束、額枕下束和弓狀束在內的雙側島周白質區域的平均劑量可預測放療后 6 個月的體積損失，以及左側白質束的分數各向異性降低和平均擴散率增加，這些左側島周白質的微觀結構損傷與放療后語言流暢性下降相關。Tringale 等人報告了前扣帶皮層下白質的早期微觀結構改變，其特征是放療后 6 個月分數各向異性降低，平均和徑向擴散率增加，這些生物標志物與執行功能下降（靈活性和語言轉換能力）相關。據報道，良性或低級別顱底腫瘤放療期間徑向擴散率增加和軸向擴散率降低可預測放療后 18 個月的語言記憶和語言流暢性下降，在這些系列中，放療結束時徑向擴散率增加可預測治療后 18 個月的語言流暢性下降。

全腦放療也會對白質產生影響，白質腦病是全腦放療的常見長期副作用，腦轉移患者放療后 2 年發生率近 50%，而立體定向放療后為 5%。邊緣回路中的白質纖維束似乎特別敏感，放療結束時和治療后一個月，扣帶、胼胝體和穹窿的分數各向異性顯著降低，平均擴散率增加。鼻咽癌放療后 6 個月和 12 個月觀察到顳葉白質的輻射誘導微觀結構損傷，擴散張量成像的擴散指標與顳葉白質束的放療劑量之間存在相關性。在一項對 146 名接受放療的鼻咽癌患者的縱向研究中，治療后第一年內觀察到的雙側扣帶回角束纖維的白質損傷，其特征是徑向和平均擴散率降低，與同側海馬萎縮和進行性認知障礙相關。在 120 名鼻咽癌患者中，治療后右側海馬旁回、右側顳下回、右側顳中回、右側梭狀回和左側島葉皮層也觀察到時間依賴性白質萎縮，此外，右側海馬旁回和右側顳下回的白質萎縮與顳葉平均放療劑量和通過蒙特利爾認知評估（MoCA）測試測量的進行性認知障礙相關。

胼胝體是連接兩個大腦半球的主要白質連合，胼胝體參與許多認知網絡和認知功能。在一項對 59 名接受腦照射的患者的前瞻性試驗中，胼胝體顯示出輻射劑量依賴性萎縮：胼胝體中前部體積、后部、前部和全部胼胝體的分數各向異性降低，胼胝體前部的平均擴散率較高，與較高的放療劑量相關，這些胼胝體微觀結構損傷，結合半球內白質損傷，與注意力評分和處理速度下降相關。全腦放療后 3 個月也報告了整個胼胝體白質微觀結構的變化，分數各向異性降低。

小腦最初被認為是運動功能的 “簡單” 調節者，現在被認為是一個高度互聯的大腦區域，參與認知和情感活動的調節。在一項對 91 名接受神經膠質瘤放化療的患者的前瞻性研究中，放療后的隨訪中觀察到小腦體積丟失，與年齡、放療后時間和小腦平均劑量相關。在另一項對 62 名接受質子治療腦腫瘤的患者的隊列研究中，MoCA 測試的中度惡化與接受超過 30 Gy 的小腦前部相對體積增加相關。最后，在原發性腦腫瘤患者中發現放療后通過擴散張量 MRI 評估的小腦微觀結構損傷與處理速度之間存在關聯，在這項對 65 名患者的前瞻性研究中，小腦白質體積隨時間顯著下降，小腦皮層體積減少和小腦白質平均擴散率與治療后處理速度惡化相關，獨立于胼胝體和半球內白質損傷。

皮質下深灰質結構在控制腦網絡中信息流的傳輸和整合方面起著關鍵作用，似乎也受到放療的影響。在一項對 31 名接受放療的神經膠質瘤患者的研究中，報告了放療劑量與大多數皮質下深灰質結構（如丘腦、蒼白球、杏仁核、殼核和伏隔核）的體積損失之間的顯著關系，體積損失率為 0.16% 至 1.37%/Gy，尾狀核未發現這種統計關聯。鼻咽癌放療后也報告了雙側丘腦內側后段的顯著區域性萎縮。

杏仁核是一個小的皮質下結構，由多個核組成，位于內側顳葉海馬前部，是邊緣系統的關鍵結構，與海馬、丘腦和大腦皮層相連，在記憶過程和情緒及情感相關行為中起關鍵作用。Hyunh-Le 等人首次回顧性報告了杏仁核對放療的一定敏感性，他們在多變量分析中發現杏仁核平均劑量與體積損失之間存在相關性，估計杏仁核體積損失為 0.17%/1 Gy。在最近一項包括 63 名神經膠質瘤患者的前瞻性試驗中，也觀察到放療對杏仁核的影響，治療后 6 個月早期就描述了雙側杏仁核萎縮，并存在劑量 - 效應反應。在對雙側杏仁核進行自動分割后，他們研究了杏仁核亞結構的體積是否可以預測放療后的認知結果，發現左側外側、基底、中央、副基底和皮質杏仁核過渡核體積較大，均與記憶測試（語言和視覺空間）表現較好顯著相關，杏仁核萎縮也與情緒健康惡化和焦慮增加相關。

腦室下區在認知和神經發生中具有重要作用，存在神經干細胞，然而，腦室下區似乎與高級別神經膠質瘤的腫瘤發生有關，這些區域存在腫瘤干細胞。據報道，接觸或侵犯腦室下區的膠質母細胞瘤患者預后較差，復發風險較高。盡管幾項回顧性研究表明，腦室下區高劑量放療對生存結果有有利影響，但腦室下區放療劑量與膠質母細胞瘤患者生存之間的相關性仍不明確。在一項對 30 名膠質母細胞瘤患者的小型前瞻性研究中，報告了位于腦室下區的鼻咽癌的保留技術的初步結果（處方劑量：計劃靶體積 60 Gy 分 30 次，腦室下區無限制），未觀察到鼻咽癌劑量與生存或認知結果之間的顯著關聯。

盡管已發表的臨床數據在人群、總劑量、分割和神經心理學評估方面存在異質性，但證據傾向于強調參與治療后認知惡化的特定腦區對電離輻射的敏感性。表 1 總結了已發表的與成人患者放療后臨床或放射學影響相關的特定腦結構的建議劑量學限制。一些白質區域的神經生理學，主要是扣帶、胼胝體、穹窿，還有小腦白質或皮質區域，似乎受到放療的顯著影響，呈劑量依賴性。MR 成像是檢測和監測輻射誘導腦損傷的重要工具，放療期間或之后的腦擴散 MRI 生物標志物變化似乎可以預測認知能力下降，常見的是分數各向異性降低，徑向和平均擴散率增加。擴散張量