《Brain, Behavior, and Immunity》：A role for fibroblast and mural cell subsets in a nerve ligation model of neuropathic pain?
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神經病理性疼痛治療棘手，為探究其機制，研究人員以小鼠創傷性疼痛神經病變模型為對象，研究基質細胞。發現 Pdgfrb?成纖維細胞和壁細胞數量增加，表達大量促痛介質，且人周細胞可激活感覺神經元。為治療提供新方向。
神經病理性疼痛如同隱藏在人體中的 “幽靈”，常由手術或神經卡壓等物理損傷引發，患者常描述為 “電擊樣”“灼燒樣” 劇痛，且難以根治。目前多數研究聚焦于免疫細胞，如巨噬細胞、自然殺傷細胞等在疼痛發生中的作用，但對基質細胞如成纖維細胞、壁細胞的關注較少。然而，越來越多證據表明，成纖維細胞亞型及其釋放的介質可能在神經病理性疼痛中扮演重要角色，尤其是 NOTCH3?、PDGFRB?等特定細胞亞群在慢性炎癥中普遍存在。在此背景下，英國倫敦國王學院（King’s College London）的研究團隊開展了相關研究，旨在揭示基質細胞在神經病理性疼痛中的具體作用，為治療提供新靶點。該研究成果發表在《Brain, Behavior, and Immunity》，為神經病理性疼痛機制研究和治療策略開發帶來新曙光。
研究人員主要采用了以下關鍵技術方法：利用小鼠部分坐骨神經結扎（PSNL）模型模擬創傷性神經病變；通過流式細胞術（FACS）對 Pdgfrb?成纖維細胞和 Pdgfrb?/Cd146?壁細胞進行分選和計數；運用單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）和批量 RNA 測序分析細胞基因表達譜；借助組織透明化和免疫染色技術觀察細胞在神經組織中的定位；利用人誘導多能干細胞（iPSC）衍生的感覺神經元和人神經周細胞系，通過條件培養基孵育和 Western Blot 實驗驗證細胞間信號傳遞。
3.1 神經成纖維細胞和壁細胞富含促痛介質
通過 scRNA-seq 對 PSNL 模型小鼠神經基質細胞分析，發現 11 個細胞簇，包括成纖維細胞、壁細胞等。Pdgfrb?成纖維細胞和壁細胞高表達白細胞介素 - 6（IL-6）、神經生長因子（NGF）、C-C 基序趨化因子配體 2（CCL2）和白血病抑制因子（LIF）等已知和潛在促痛介質，且在多個獨立數據集驗證了這一結果。
3.2 壁細胞數量在神經損傷后持續增加
流式細胞術顯示，PSNL 后 5 天及 2 個月，Cd146?/Pdgfrb?壁細胞數量顯著增加。組織透明化實驗表明，慢性損傷時神經遠端壁細胞數量明顯增多，且損傷部位及下游區域基質細胞失調最為顯著，提示與瓦勒變性（Wallerian degeneration）相關。
3.3 批量 RNA 測序揭示疼痛相關介質上調
對分選的 Pdgfrb?成纖維細胞和壁細胞進行批量測序，發現神經損傷后兩者基因表達顯著改變，大量促痛介質如 IL-6、CCL2、LIF 等上調。配體 - 受體分析顯示，壁細胞與感覺神經元間的信號交互更為豐富，尤其是 IL-6、LIF 等通過 JAK/STAT 通路直接作用于感覺神經元。
3.4 人神經周細胞表達促痛介質
在人胎盤和坐骨神經來源的周細胞系中，檢測到 IL-6、NGF、CCL2 等促痛介質表達，且經細胞因子刺激后分泌增加，而白血病抑制因子（LIF）未被檢測到，提示種屬或細胞來源差異。
3.5 周細胞條件培養基激活感覺神經元
人神經周細胞刺激后的條件培養基可誘導 iPSC 衍生感覺神經元中信號轉導和轉錄激活因子 3（STAT3）磷酸化，而 STAT3 磷酸化與感覺神經元激活密切相關，直接證實周細胞釋放的介質可激活感覺神經元。
結論與討論
研究表明，Pdgfrb?成纖維細胞和壁細胞在神經損傷后數量增加，高表達促痛介質，并通過分泌 IL-6、LIF 等激活感覺神經元，在神經病理性疼痛中起關鍵作用。這一發現拓展了對神經病理性疼痛機制的認識，提示基質細胞異常是疼痛發生的重要環節，為治療提供了新方向，如靶向 Pdgfrb?細胞或其分泌的促痛介質。此外，研究還發現壁細胞亞型（如周細胞和平滑肌細胞）在促痛介質表達上的差異，為進一步精準干預奠定基礎。該研究不僅加深了對神經 - 基質細胞互作的理解，也為關節炎、糖尿病神經病變等其他慢性疼痛疾病的研究提供了參考，有望推動針對基質細胞的新型鎮痛藥物開發，為眾多神經病理性疼痛患者帶來希望。
