《GeroScience》：Association of APOC1 with cortical atrophy during conversion to Alzheimer’s disease
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【編輯推薦】為探究 APOC1 在阿爾茨海默�。ˋD）中的作用，研究人員對輕度認知障礙（MCI）患者開展縱向研究，結合皮質厚度（CTh）影像學與基因表達分析。發現 APOC1 高表達加速 MCI 向 AD 轉化，且與邊緣系統等區域 CTh 變薄相關，為 AD 遺傳機制研究提供新方向。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease, AD）作為最常見的神經退行性疾病，其發病機制復雜，涉及遺傳、神經影像和神經病理等多維度機制。盡管載脂蛋白 E（APOE）與 AD 的關聯已被廣泛研究，但同位于 19 號染色體的載脂蛋白 C1（APOC1）在 AD 中的作用卻鮮少被深入探討。目前，AD 早期診斷依賴于神經影像學標記如皮質厚度（cortical thickness, CTh）變化，但遺傳因素如何通過腦結構改變影響疾病進展尚不清楚。尤其是 APOC1 是否獨立于 APOE 參與 AD 病理過程，以及其與皮質萎縮的空間相關性，仍是亟待解決的科學問題。
為填補這一研究空白，韓國成均館大學（Sungkyunkwan University）與高麗大學（Korea University）等機構的研究團隊開展了一項縱向研究，結合影像學、遺傳學和生物信息學方法，系統分析 APOC1 在 AD 轉化中的作用。研究成果發表于《GeroScience》，為 AD 的遺傳風險評估和早期干預提供了新視角。
研究方法
研究基于阿爾茨海默病神經影像學計劃（ADNI）數據庫，納入 170 例輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）患者及 636 例認知正常（cognitively normal, CN）對照。通過以下關鍵技術開展研究：
- 神經影像分析：利用 3T MRI 獲取 T1 加權像，通過 FreeSurfer 軟件計算 CTh，結合 GAMLSS 模型構建正常老化的 CTh 規范軌跡，評估患者 CTh 偏離程度。
- 基因表達與遺傳分析：檢測外周血 APOC1 mRNA 表達，結合艾倫人腦圖譜（AHBA）的腦組織基因表達數據，分析 APOC1 與 CTh 變化的空間相關性。
- 生存分析與中介模型：采用 Kaplan-Meier 法比較高低 APOC1 表達組的 AD 轉化時間，通過 Cox 比例風險模型和中介分析探討 APOC1 通過 CTh 影響認知功能的路徑。
研究結果
1. AD 轉化中的皮質厚度變化
通過 GAMLSS 模型發現，MCI 患者隨訪期間 CTh 顯著變薄，尤以邊緣系統（如內嗅皮層、海馬旁回）和默認模式網絡區域最為明顯。CTh 變化與 ADNI 記憶評分（ADNI-MEM）和臨床癡呆評定量表（CDRSB）顯著相關，且基線 CTh 百分位分數可獨立預測 AD 轉化風險（log HR=-1.85, p=0.03），表明 CTh 是 AD 早期病理的敏感標記。
2. APOC1 表達與皮質萎縮的空間關聯
結合 AHBA 數據，研究發現 APOC1 mRNA 表達與 CTh 變化呈顯著負相關（r=-0.31, p=0.004），高表達區域集中于高階邊緣旁區，提示這些區域對 APOC1 介導的神經退行性變更敏感�；虮倔w（GO）分析顯示，與 CTh 變薄相關的基因富集于化學突觸傳遞、神經遞質受體活性等通路，表明突觸功能障礙可能是 APOC1 影響 AD 病理的關鍵機制。
3. APOC1 加速 AD 轉化并與 APOE 存在交互作用
生存分析顯示，APOC1 高表達組的 AD 轉化時間顯著短于低表達組（log-rank p=0.044, HR=1.77）。攜帶 APOE ε4 等位基因的高 APOC1 表達者轉化風險更高，而 APOC1 獨立于 APOE 的 SNP（如 rs12691088）也與快速轉化相關。中介分析表明，APOC1 通過 CTh 變薄間接影響記憶功能，外周血 APOC1 水平每升高 1 個標準差，ADNI-MEM 年下降幅度增加 0.057（p=0.092），提示 CTh 是 APOC1 影響認知的關鍵中介變量。
4. 與 APOE 的對比及潛在機制
相較于 APOE，APOC1 與 CTh 變化的空間相關性更強（APOC1: r=-0.31 vs. APOE: r=-0.20），且其對認知功能的中介效應更顯著。進一步分析顯示，APOC1 相關基因在皮質 5b/6 層神經元和紋狀體棘狀神經元中富集，可能通過調控突觸結構和神經傳遞加速萎縮。
結論與意義
本研究首次系統揭示了 APOC1 在 AD 轉化中的雙重作用：通過促進邊緣系統和默認模式網絡的皮質萎縮，加速 MCI 向 AD 進展，且與 APOE ε4 存在協同效應。研究結果不僅拓展了 AD 遺傳機制的認知，證實 APOC1 可作為獨立于 APOE 的新型生物標志物，還為 “基因 - 影像 - 表型” 多模態 AD 預測模型提供了關鍵證據。未來若能在腦脊液等樣本中驗證 APOC1 的診斷價值，并深入解析其突觸調控機制，有望為 AD 早期干預和精準治療開辟新路徑。
研究同時指出，盡管 APOC1 展現出重要潛力，但其作為臨床標志物仍需更大樣本驗證，且需結合脂質代謝、神經炎癥等多維度數據進一步闡明機制。該研究為 AD 領域從單基因（APOE）向多基因協同調控的研究范式轉變提供了范例，標志著 AD 遺傳學研究進入精細化時代。
