《Cancer Cell》：Genetic modeling of ELP1-associated Sonic hedgehog medulloblastoma identifies MDM2 as a selective therapeutic target
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該綜述聚焦 ELP1 雜合功能缺失（LOF）突變在 Sonic hedgehog（SHH）型髓母細胞瘤（MB）中的作用，發現其通過阻滯顆粒神經元前體（GNP）分化、引發 DNA 復制應激等促腫瘤。還證實 MDM2 抑制劑可激活 p53 信號延長模型小鼠存活，為該亞型治療提供新方向。
研究背景與模型構建
SHH 型髓母細胞瘤占所有 MB 的 30% 左右，起源于小腦顆粒神經元前體（GNP）。ELP1 雜合 LOF 突變是兒童 SHH-3 型 MB 最常見的遺傳易感事件，約占該亞型的 30%。研究通過構建 Elp1HET小鼠模型，發現其 GNPs 表現出分化停滯、DNA 復制應激、基因組不穩定及細胞周期加速等癌前特征，為 ELP1 突變促 SHH-MB 提供了體內模型。
分子機制與腫瘤特征
Elp1HETGNPs 中，DNA 復制應激相關通路（如 ATM、ATR、MRN 復合體）及同源重組（HR）修復通路顯著激活，表現為 RPA32 和 γ-H2AX 焦點增加、姐妹染色單體交換（SCE）事件增多，提示基因組不穩定。同時，p53 信號通路受損，53BP1 表達降低，MDM2 上調，p21 下調，導致細胞周期檢查點功能缺陷，無法有效清除受損細胞。
將 Elp1HETGNPs 與 Ptch1 失活結合構建的 SHH-MB 模型，再現了人類 SHH-3 型 MB 的分子特征，如 GAB1 表達、β-catenin 細胞質定位，且轉錄組顯示 p53 信號和 DNA 修復通路下調，線粒體代謝通路上調。進一步在 p53 敲除背景下雙敲除 Elp1 和 Ptch1，成功構建更接近患者特征的腫瘤模型，證實 ELP1 缺失與 p53 失活協同促進腫瘤發生。
治療靶向與預臨床驗證
通過患者來源異種移植（PDX）模型篩選發現，ELP1 突變型 SHH-MB 對 FDA 批準的 MDM2 抑制劑 idasanutlin 高度敏感。體外實驗顯示，idasanutlin 可顯著誘導 ELP1 突變 PDX 細胞凋亡，且與 XPO1 抑制劑 selinexor 聯用具有協同效應。體內實驗表明，idasanutlin 單藥治療顯著延長 ELP1 突變 PDX 小鼠的生存期，而 p53 敲除會消除該效應，證實 p53 信號的恢復是其作用機制。
結論與意義
研究揭示了 ELP1 缺失通過阻滯 GNP 分化、引發復制應激和基因組不穩定，并依賴 p53 信號失活促進 SHH-3 型 MB 發生。MDM2 作為關鍵靶點，其抑制劑為 ELP1 相關 SHH-MB 提供了精準治療策略，且患者來源模型為進一步研究提供了重要資源。
