《npj Mental Health Research》：Canonical and non-canonical roles of oligodendrocyte precursor cells in mental disorders
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該綜述聚焦少突膠質前體細胞（OPCs）在精神疾病中的作用，探討其在精神分裂癥、雙相情感障礙、創傷后應激障礙及抑郁癥中的經典（髓鞘形成）與非經典（突觸調節等）通路，分析潛在共同機制，為精神疾病研究和治療提供新方向。
少突膠質前體細胞（OPCs）在精神疾病中的多維度作用
一、OPCs 的功能異質性與精神疾病關聯
少突膠質前體細胞（OPCs），又稱 NG2 膠質細胞，廣泛分布于中樞神經系統（CNS），表達血小板衍生生長因子受體 α（PDGFRα）和 NG2 蛋白聚糖等特異性標記。傳統認為，OPCs 作為前體細胞庫，可分化為少突膠質細胞并維持髓鞘形成，這一經典作用對神經健康至關重要，包括為軸突提供代謝支持和確保跳躍式傳導。近年來研究發現，OPCs 還具備多種非經典功能，如參與突觸調節、損傷反應、免疫調節、血腦屏障完整性維持、細胞外 K+穩態及神經元可塑性等。
OPCs 對周圍分子環境變化高度敏感，可通過增殖、遷移、分化和啟動髓鞘形成響應刺激，包括神經元活動。此外，OPCs 可直接接收 GABA 能和谷氨酸能神經元的突觸輸入，近期證據表明其還能與 GABA 能神經元形成突觸，直接調節后者功能。OPCs 及少突膠質細胞生成與運動、體感和認知任務的完成相關，凸顯其在腦功能中的多樣化作用。鑒于此，OPCs 在精神疾病中的潛在作用日益受到關注。
二、精神疾病中 OPCs 的研究現狀與方法
通過對 Web of Science 和 PubMed 數據庫的檢索，結合手動篩選，共納入 34 篇 2003-2024 年發表的英文研究文章，聚焦精神分裂癥（SCZ，n=18）、重度抑郁癥（MDD，n=14）、雙相情感障礙（BD，n=5）和創傷后應激障礙（PTSD，n=1）。研究方法涵蓋免疫組織化學、免疫印跡、mRNA 水平定量（qPCR、微陣列、批量 RNA 測序、單細胞核 RNA 測序和單細胞 RNA 測序）、蛋白質組學、誘導多能干細胞（iPSC）衍生細胞、單核苷酸多態性（SNP）基因分型及計算方法等。
多數研究聚焦皮質和皮質下區域及邊緣區，這些區域與精神疾病患者常受損的認知和情感功能相關。值得注意的是，關于 OPCs 非經典通路的研究起步較晚，首篇相關論文于 2015 年發表，且多數發現來自同一研究團隊或數據集，提示需更多獨立研究驗證。
三、不同精神疾病中的 OPCs 異常
（一）精神分裂癥（SCZ）
SCZ 是一種嚴重的多基因精神疾病，全球終身患病率約 1%，男性發病率略高。其病因不明，癥狀多樣，涉及成熟少突膠質細胞和髓鞘。OPCs 在 SCZ 中的作用主要體現在以下方面：
- 遺傳變異與 iPSC 研究：染色體 15q22-24 區域包含 CSPG4/NG2 基因，其罕見錯義突變與 SCZ 相關。攜帶 CSPG4A131T突變的 iPSC 衍生 OPCs 顯示細胞大小減小、NG2 蛋白翻譯后加工異常及細胞定位改變，伴隨少突膠質細胞生成和細胞活力降低。此外，SCZ 患者 iPSC 衍生的少突膠質細胞譜系細胞數量減少，且 OPCs 分化延遲與腦白質髓鞘含量缺陷相關。
- 基因表達與蛋白質改變：SCZ 患者殼核中 CPSG4/NG2 轉錄本水平升高，而背外側前額葉皮層中 OLIG1、OLIG2 和 SOX10 轉錄本減少。Ephrin B 信號通路相關蛋白（如 GNB4 和 VAV2）在胼胝體中的改變提示神經元 - OPC 通訊功能障礙。
- 組織學改變：青少年起病 SCZ 患者頂葉皮層 OPCs 密度降低，成年起病者僅部分區域密度下降，且男性殼核 OPCs 密度降低。部分研究發現 SCZ 患者前額葉皮層 OPCs 形態復雜性增加，可能與 Disrupted in schizophrenia 1（DISC1）基因截斷異構體表達增加有關。
（二）雙相情感障礙（BD）
BD 是一種嚴重的慢性情緒障礙，全球終身患病率約 2.4%。OPCs 在 BD 中的研究有限，且多數發現與 SCZ 重疊：
- 背外側前額葉皮層中 OPC 富集的 DDR1 轉錄本異構體減少。
- 殼核中 CPSG4/NG2 轉錄本水平升高，但僅男性患者 OPCs 密度降低，而前額葉皮層 OPCs 密度無顯著變化。
（三）重度抑郁癥（MDD）
MDD 是一種嚴重的情緒障礙，全球終身患病率 15-18%，女性發病率約為男性兩倍。OPCs 在 MDD 中的作用涉及經典與非經典通路：
- 基因表達：顳葉皮層中 SOX10 和 OLIG2 mRNA 及髓鞘相關轉錄本減少。單細胞核轉錄組學研究發現，MDD 患者前額葉皮層近 50% 的轉錄失調涉及深層興奮性神經元和未成熟 OPCs，提示神經元 - OPC 通訊缺陷。
- 組織學改變：男性 MDD 患者殼核 OPCs 密度降低，而前額葉白質 OPCs 密度增加。童年創傷相關 MDD（MDD-CA）患者腦區出現少突膠質細胞譜系成熟動力學改變，如前扣帶回皮層髓鞘堿性蛋白（MBP）減少，且 OPC 與小白蛋白（PV）神經元的接近度及圍神經元網（PNNs）相關轉錄本增加。
（四）其他精神疾病
PTSD 研究發現，OPCs 和興奮性神經元中富集的 RAB27b、LMOD1 和 EXOC6 基因與創傷相關信號通路異常有關。涉及多種精神疾病的研究顯示，OPC 和 GABA 能神經元相關遺傳變異與腦結構改變相關，提示非經典 OPC 通路的潛在作用。
四、挑戰與未來方向
當前研究顯示，OPCs 在精神疾病中的作用存在顯著異質性，可能與方法學差異、藥物影響及疾病復雜性有關。盡管現有數據支持 OPCs 參與精神疾病，但具體病理機制尚不明確。未來研究需結合多組學技術、多模態磁共振成像和臨床隊列，進一步探索基因 - 環境相互作用對 OPCs 的影響，并采用跨診斷研究框架（如美國國家心理健康研究所的研究領域標準），以揭示 OPCs 在特定癥狀或病理亞型中的作用。
鑒于 OPCs 在腦回路成熟中的關鍵作用，早期干預可能成為預防和治療精神疾病的新策略。深入理解 OPCs 的經典與非經典功能，有望為開發個性化治療和神經保護措施提供理論依據。
