神經發育障礙如自閉癥譜系障礙(ASD)和智力障礙(ID)表現出顯著的性別差異，男性發病率高于女性。這種差異背后的生物學機制尚不清楚。X連鎖基因DDX3X作為ASD/ID的主要風險基因，其突變在女性患者中占主導地位，這為研究神經發育的性別差異提供了獨特窗口。DDX3X編碼的RNA解旋酶參與RNA代謝、翻譯調控和液-液相分離(LLPS)，但其在神經元性別二態性中的作用機制尚未闡明。

美國西奈山伊坎醫學院的研究團隊通過細胞和小鼠模型，系統研究了DDX3X在分子、細胞和行為水平上對大腦發育性別差異的調控作用。研究發現發表在《Nature Communications》上，揭示了DDX3X通過維持女性神經元特有的核糖體生物發生特征來調控神經發育的性別差異。

研究采用條件性基因敲除、定量蛋白質組學、免疫熒光成像、逆行病毒追蹤和全腦透明化等關鍵技術。通過構建Ddx3x條件敲除小鼠模型，結合原代神經元培養系統，研究人員系統分析了不同基因型和性別的神經元在形態學、分子特征和行為表現上的差異。

"DDX3X以劑量和性別依賴的方式定義樹突分支復雜性"部分顯示，Ddx3x缺失導致雌雄神經元樹突復雜性降低，但表現出劑量和性別特異性差異。在雌性神經元中，Ddx3x單倍劑量不足(Ddx3x^+/-)和完全缺失(Ddx3x^-/-)導致樹突分支顯著減少，而雄性神經元(Ddx3x^/y)的缺陷相對較輕。體內實驗進一步證實，Ddx3x單倍劑量不足會特異性影響皮質橋腦神經元的頂端樹突發育。

"DDX3X以性別依賴的方式調控樹突棘發育"部分發現，Ddx3x缺失導致雌性神經元樹突棘密度增加，但對雄性神經元無顯著影響。形態學分析顯示Ddx3x^+/-雌性神經元具有更長的棘頸和更大的棘頭，表明DDX3X單倍劑量不足影響樹突棘的成熟過程。

"DDX3X控制核糖體蛋白和mRNA翻譯調節因子的女性偏好表達"的蛋白質組學分析揭示了193個性別差異表達蛋白，其中114個在雌性神經元中高表達，主要富集在RNA加工和mRNA翻譯通路。Ddx3x單倍劑量不足導致雌性神經元中40S和60S核糖體亞基蛋白表達下調，包括Rpl36a、Rpl11等。

"DDX3X介導神經元核糖體生物發生的性別二態性"部分顯示，雌性神經元具有更大的核仁體積和更高的核糖體RNA(5.8S rRNA)胞質/核比例。這些性別差異特征在Ddx3x單倍劑量不足的神經元中消失，表明DDX3X雙等位基因表達對維持雌性神經元的核糖體生物發生特征至關重要。

"DDX3X與其旁系同源基因DDX3Y的功能僅部分冗余"的實驗表明，外源表達人源DDX3X或DDX3Y都能挽救Ddx3x^+/-神經元的樹突發育缺陷，但ATP酶活性缺失突變體(DDX3X-E348Q)無效。值得注意的是，只有DDX3X能調節核仁數量，反映了二者在LLPS特性上的差異。

"前腦Ddx3x缺失導致發育延遲和成年運動缺陷"的行為學分析發現，前腦特異性Ddx3x敲除的雌性小鼠(Emx1-Ddx3x^+/-)表現出平衡能力缺陷，而雄性敲除小鼠(Emx1-Ddx3x^/y)則表現出運動協調和學習障礙，證實了DDX3X在前腦神經元中的性別特異性功能。

這項研究首次系統闡明了DDX3X作為神經發育性別二態性關鍵調節因子的作用機制。發現DDX3X通過維持雌性神經元特有的核糖體生物發生特征和mRNA翻譯程序，調控樹突形態發生和突觸發育的性別差異。研究不僅為理解ASD/ID的性別偏好提供了分子基礎，也為開發性別特異性的治療策略提供了新思路。特別值得注意的是，DDX3X和DDX3Y的功能非完全冗余，這為研究X-Y染色體基因對的進化提供了獨特視角。該發現對神經發育障礙的精準診斷和治療具有重要指導意義。