論文解讀

青光眼是全球不可逆性失明的主要原因之一，其發病機制復雜，涉及眼壓（IOP）升高、遺傳因素及年齡等多重風險因素。近年來，神經炎癥和代謝紊亂被證實與青光眼的神經退行性變密切相關。Toll樣受體4（TLR4）作為一種模式識別受體，能夠通過識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）激活炎癥反應，并在代謝調控和線粒體功能中發揮重要作用。盡管急性青光眼模型中TLR4的激活與視網膜損傷相關，但其在慢性青光眼中的作用尚不明確。因此，哥倫比亞大學的研究團隊利用遺傳性青光眼模型DBA/2J小鼠，探究了TLR4缺失對慢性青光眼病程的影響，相關成果發表于《Scientific Reports》。

研究團隊采用的主要技術包括：通過基因編輯構建Tlr4^-/- DBA/2J小鼠模型；臨床裂隙燈檢查評估虹膜病變；微針法測量眼壓；視神經石蠟切片結合對苯二胺（PPD）染色分析軸突損傷；視網膜平片尼氏染色計數RGC層細胞。

研究結果

Tlr4敲除對色素分散性虹膜病變及眼壓無影響
通過長期觀察4至12月齡小鼠，發現Tlr4^-/-與Tlr4^+/+小鼠的虹膜萎縮、色素分散及透照缺陷程度無差異。眼壓測量顯示，兩組小鼠在8-12月齡的IOP升高趨勢一致（p=0.702），表明TLR4缺失不改變青光眼相關的眼壓動力學。

Tlr4敲除未改變RGC數量或軸突變性
PPD染色顯示，10.5和12月齡小鼠的視神經損傷程度在兩組間無統計學差異（Fisher檢驗p>0.05）。尼氏染色進一步證實，嚴重視神經損傷的視網膜中RGC數量顯著減少，但Tlr4^-/-未提供保護作用（p=0.384），排除了軸突-胞體解耦的可能性。

討論與意義
本研究首次系統評估了TLR4在慢性青光眼模型中的作用，發現其缺失不影響疾病進展。這一結果與急性模型（如缺血性眼壓升高或視神經擠壓）中TLR4的促損傷作用形成鮮明對比，提示不同青光眼亞型的分子機制存在異質性。研究還指出，TLR4可能因遺傳背景、環境因素（如微生物群或飲食）或其他免疫通路（如TLR2或TNF信號）的代償而喪失功能冗余性。此外，TLR4在代謝重編程和細胞保護中的雙重角色可能抵消其促炎效應，例如通過AKT-TBK1通路維持神經元存活。

該研究為青光眼的精準治療提供了重要線索：針對TLR4的干預策略可能僅適用于急性青光眼，而慢性青光眼需聚焦其他靶點（如代謝調控或線粒體功能）。未來研究需進一步解析不同細胞類型中TLR信號通路的時空特異性作用，以及免疫代謝交互在青光眼神經退行性變中的復雜調控網絡。