在神經退行性疾病研究領域，阿爾茨海默病(AD)猶如一個難解的謎題，其典型特征是神經元功能損傷導致的認知能力持續下降。目前全球約有5000萬AD患者，預計到2050年這一數字將增長三倍。盡管科學家們已發現淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積和tau蛋白異常磷酸化等病理特征，但更早期的生物標志物和干預靶點仍亟待發掘。近年研究發現，小膠質細胞異常激活引發的神經炎癥在AD進程中扮演關鍵角色，其中CD33基因作為重要的免疫調節受體，其rs3865444多態性與AD風險密切相關。然而，這一基因變異如何影響大腦代謝和認知功能衰退速率，仍是未解之謎。

杭州電子科技大學智能感知與健康分析重點實驗室聯合北京醫院的研究團隊在《Scientific Reports》發表重要研究成果。研究團隊創新性地提出葡萄糖-氧代謝耦合系數(G/O)作為新型影像學生物標志物，通過分析阿爾茨海默病神經影像學倡議(ADNI)數據庫中107例MCI患者的基因型、FDG PET、fMRI和AV45 PET等多模態數據，結合長達4年的臨床隨訪，系統揭示了CD33 rs3865444多態性通過調節邊緣-眶額葉皮層代謝耦合影響認知軌跡的完整機制。

研究采用多項關鍵技術方法：從ADNI數據庫獲取107例MCI患者的基因組數據和多模態影像數據；使用Schaefer2018_1000Parcels_17Networks腦圖譜進行腦區分割；通過FDG PET測量葡萄糖代謝，fMRI低頻波動振幅(ALFF)反映氧代謝；計算17個腦網絡模塊的G/O系數；采用線性回歸和中介分析探究基因型、G/O系數與認知軌跡的關系。

研究結果部分，"CD33 rs3865444與G/O系數的關系"顯示：三維可視化分析發現，rs3865444 CA/AA攜帶者邊緣-眶額葉皮層的G/O系數顯著高于CC型組(p<0.01)，Bonferroni校正后仍保持顯著。敏感性分析證實該腦區G/O系數對基因多態性最敏感(靈敏度2.42)。值得注意的是，兩組在FDG SUVR、ALFF和AV45 SUVR單項指標上無顯著差異，提示G/O系數能捕捉傳統指標無法檢測的細微變化。

"CD33 rs3865444 SNP與單模態影像的關系"部分發現：在淀粉樣蛋白陰性(AV45 SUVR<1.031)亞組中，CC型組G/O系數仍顯著低于CA/AA組(p<0.05)。APOEε4攜帶者中，rs3865444 CC型組代謝水平更高，而CA/AA組邊緣-眶額葉G/O系數顯著更高(p<0.05)，提示APOEε4可能調節CD33 SNP的效應。相關性分析顯示，AV45 SUVR與ADAS評分增長率呈正相關(β=3.02,p<0.001)，與G/O系數呈負相關(β=-0.24,p<0.05)。

"CD33 rs3865444 SNP影響認知軌跡"部分證實：縱向隨訪顯示，CC型組ADAS評分年增長率(+0.62分/年)顯著高于CA/AA組(-0.071分/年)，CDR評分變化趨勢相似(CC組+0.24分/年 vs CA/AA組+0.036分/年)�；�線評估時兩組無差異，表明基因型主要影響衰退速率而非初始狀態。

"G/O介導CD33 rs3865444對認知軌跡的影響"部分通過中介分析揭示：邊緣-眶額葉G/O系數與ADAS評分增長率顯著負相關(β=-1.33,p<0.01)。引入G/O系數后，CD33 SNP對ADAS增長率的直接影響不再顯著(β=-0.48)，證實G/O系數完全介導基因型效應(β=-1.09,p<0.05)。淀粉樣蛋白陰性亞組也顯示相似趨勢。

討論部分指出，該研究首次將CD33基因多態性、腦區特異性代謝耦合與認知軌跡三者建立聯系。CD33 rs3865444 CC風險等位基因通過增加CD33M亞型表達，抑制小膠質細胞吞噬功能，導致Aβ清除障礙和神經炎癥，進而破壞葡萄糖與氧代謝的生理性耦合。邊緣-眶額葉皮層作為情緒和高級認知整合的關鍵腦區，其G/O系數變化可能反映早期突觸功能障礙。研究創新點在于：發現傳統單項代謝指標無法檢測的耦合異常；證實APOEε4與CD33 SNP存在交互作用；為基因-影像-臨床表型關聯研究提供新范式。

該研究的臨床意義在于：G/O系數可作為AD超早期預警指標，比傳統認知量表提前識別快速進展型MCI；為開發靶向CD33的基因治療和抗炎藥物提供療效評估工具；推動多模態影像融合在精準醫學中的應用。未來研究可擴大樣本量，探索其他神經退行性疾病的代謝耦合特征，并開發自動化分析工具促進臨床轉化。這項成果為理解AD發病機制開辟了新視角，也為個體化干預提供了重要依據。