路易體癡呆（DLB）作為僅次于阿爾茨海默�。ˋD）的第二大神經退行性癡呆，其臨床診斷常因與AD、帕金森�。≒D）的癥狀重疊而面臨高誤診率。盡管既往研究揭示了APOE ε⁴等遺傳風險因素，但相關證據主要來自高加索人群，東亞人群數據嚴重缺乏。同時，血漿生物標志物在DLB早期診斷中的價值尚不明確。針對這一現狀，中南大學湘雅醫院神經內科團隊在《npj Parkinson's Disease》發表了首項針對中國DLB人群的遺傳與血漿標志物整合研究。

研究團隊對151例DLB患者和2010名對照進行全基因組測序（WGS），檢測血漿p-tau217、NfL、GFAP和aSyn水平，結合多基因風險評分（PRS）模型分析。關鍵技術包括：基于BGI-seq 500平臺的WGS（平均深度39.29×）、SMID技術定量血漿標志物、CAT12工具箱分析MRI灰質體積，以及SKAT-O方法進行罕見變異關聯分析。

主要結果

1. 常見變異關聯分析
   GWAS發現APOE rs429358位點（C等位基因，OR=3.071）與DLB風險顯著相關（p=1.84E-11），38.41%患者攜帶APOE ε⁴等位基因（對照組17.41%）。rs11987642位點與發病年齡提前相關（攜帶者66.15歲 vs 非攜帶者71.89歲）。

2. 罕見變異發現
   基因聚集分析首次提示USP13基因罕見錯義變異可能影響DLB風險（p=1.31E-5）。該基因編碼的去泛素化酶可能通過調控α-突觸核蛋白清除參與病理過程。

3. PRS模型效能
   DLB患者PRS顯著高于對照（p=1.64E-15），PRS高分患者發病更早（67.06歲 vs 69.91歲）且累積發病率更高（70歲時60% vs 40%）。

4. 血漿標志物診斷價值
   DLB組血漿GFAP、p-tau217、NfL和aSyn水平均顯著升高（p<0.001）。p-tau217鑒別效能最佳（AUC=0.796），聯合PRS和四種標志物可使診斷AUC提升至0.927，對輕度DLB鑒別AUC達0.929。

5. 生物標志物與病理關聯
   PRS與血漿GFAP水平顯著正相關（R=0.29，p=2.7E-05），提示遺傳風險可預測病理變化。血漿NfL升高與顳葉灰質萎縮顯著相關，可能反映疾病進展。

結論與意義
該研究填補了東亞DLB遺傳研究的空白，證實APOE ε⁴是中國人群DLB的核心風險因素，并首次提出USP13基因的潛在作用。創新性整合PRS與血漿標志物的診斷策略（尤其GFAP和p-tau217在早期階段的敏感性），為DLB的精準分型和早期干預提供重要依據。發現PRS與GFAP的關聯提示遺傳風險可能通過神經炎癥通路影響疾病進程，而NfL與腦萎縮的相關性為疾病監測提供客觀指標。未來需擴大樣本驗證USP13基因作用，并探索AD共病理對標志物的影響。