《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》：Identification of a compound heterozygous mutation in GDAP1 gene in a consanguineous South Indian family with Charcot–Marie–Tooth (CMT) Disease
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Charcot-Marie-Tooth �。–MT）是遺傳性運動感覺神經病，具遺傳異質性。為明確 CMT4A 致病機制，研究人員對印度南部近親家庭開展研究，通過靶向外顯子測序等技術，發現 GDAP1 基因復合雜合突變，為遺傳咨詢和早期診斷提供依據。
研究背景
在人類神經退行性疾病的版圖中，Charcot-Marie-Tooth �。–MT，遺傳性運動感覺神經�。┩鹑缫粓F復雜的迷霧，困擾著醫學界。這種疾病以周圍神經病變為核心特征，患者會出現肢體遠端肌肉無力、萎縮、感覺減退等癥狀，嚴重影響生活質量。其最大的挑戰在于顯著的臨床、電生理和遺傳異質性 —— 不同患者可能表現出截然不同的癥狀，致病基因更是多達數十個。其中，常染色體隱性遺傳的 CMT4A 亞型尤為棘手，已知其與 GDAP1 基因（編碼神經節苷脂誘導分化相關蛋白 1）的純合或復合雜合突變相關，但在印度人群中的遺傳譜和表型特征卻鮮見報道。
GDAP1 基因位于 8q21 染色體區域，其編碼的蛋白在神經發育、線粒體動態平衡、軸突運輸等過程中扮演關鍵角色，尤其在施萬細胞（Schwann cell）和神經元的相互作用中不可或缺。然而，該基因的突變如何具體引發 CMT4A 的病理過程，不同人群中是否存在獨特的突變類型，這些問題如同散落的拼圖，亟待更多臨床案例和遺傳學研究來填補空白。在此背景下，來自印度瓦拉納西巴納拉斯印度大學（Banaras Hindu University）的研究團隊展開了一項具有地域和臨床價值的探索，試圖為 CMT4A 的精準診斷和遺傳咨詢撕開一道突破口。該研究成果發表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，為理解 CMT 的遺傳多樣性提供了新視角。
關鍵技術方法
研究以印度南部一個近親家庭為研究對象，包含 1 名 CMT4A 患者、1 名無癥狀 siblings 和母親。主要技術路徑如下：
- 臨床評估：通過神經傳導速度（NCV）、肌電圖（EMG）、神經活檢和頸椎 MRI，確認患者周圍神經脫髓鞘、神經活動減弱等典型 CMT4A 特征。
- 遺傳分析：利用靶向外顯子測序（TES）篩選致病突變，結合多重連接依賴探針擴增技術（MLPA）排除拷貝數變異（CNV），并通過 Sanger 測序驗證突變在家族中的 segregation。
- 功能預測與建模：運用 SIFT、Polyphen2 等生物信息學工具評估突變致病性，通過 AlphaFold2 和 DynaMut 進行蛋白質結構建模，分析突變對 GDAP1 穩定性和功能的影響。
研究結果
1. 臨床表型與神經病理特征
患者表現為進行性上下肢無力、手足小肌肉萎縮、爪形手、跨閾步態、聲音嘶啞及肌張力降低。神經活檢顯示周圍神經脫髓鞘，NCV 證實神經活動減弱，MRI 提示頸椎輕度退行性變，綜合符合 CMT4A 的診斷標準。
2. GDAP1 基因復合雜合突變的鑒定
通過 TES 在患者中發現 GDAP1 基因的復合雜合突變：
- 錯義突變（NM_018972.4:c.413A>G）：導致第 138 位組氨酸（His）變為精氨酸（Arg，p.His138Arg），該突變未在任何公開數據庫中記錄，屬 novel 變異。
- 3' 非翻譯區（3'UTR）突變（g.74488790C>A:c.*29C>A）：僅在 gnomAD 數據庫的南亞人群中發現，頻率極低（0.00002）。
Sanger 測序驗證顯示，患者母親攜帶 3'UTR 雜合突變，無癥狀 siblings 為野生型純合子，提示患者的錯義突變可能遺傳自父親（因父親樣本不可得，通過 segregation 模式推斷）。
3. 突變的功能影響分析
- 保守性分析：錯義突變位點的組氨酸在多個物種中高度保守，提示其對蛋白功能至關重要。
- 致病性預測：SIFT、Polyphen2 等工具均判定錯義突變為 “有害”，DynaMut 模擬顯示該突變導致 GDAP1 蛋白穩定性下降，與周圍氨基酸的相互作用受損。
- 剪接與表達調控：ESEfinder 分析提示，兩個突變可能影響外顯子剪接增強子（ESE）與 SR 蛋白的結合，潛在干擾轉錄后加工；3'UTR 突變可能通過影響 mRNA 穩定性或翻譯效率調節基因表達。
研究結論與意義
本研究在印度人群中首次報道 GDAP1 基因復合雜合突變與 CMT4A 的明確關聯，拓展了該基因的突變譜和 CMT4A 的表型多樣性。新發現的錯義突變通過破壞 GDAP1 蛋白結構與功能，結合 3'UTR 變異的潛在調控作用，共同驅動疾病發生，為 “基因型 - 表型關聯” 提供了直接證據。
研究意義體現在多個層面：
- 臨床應用：為類似家族的遺傳咨詢、產前診斷和癥狀前篩查提供了分子靶點，有助于早期干預和遺傳風險評估。
- 遺傳機制解析：揭示了 GDAP1 突變在印度 CMT4A 患者中的存在形式，補充了該基因在不同種族中的突變分布數據，為全球 CMT 遺傳學研究增添了地域特異性信息。
- 治療啟示：通過闡明突變對線粒體動力學和神經軸突運輸的影響，為開發靶向 GDAP1 功能異常的治療策略（如調節線粒體穩態或蛋白穩定性的藥物）提供了理論基礎。
盡管研究受限于單一家族樣本，且 3'UTR 突變的具體調控機制仍需進一步驗證，但其首次在印度人群中建立的 GDAP1 與 CMT4A 的關聯，猶如一盞明燈，為破解 CMT 的遺傳異質性難題提供了新的坐標，也為跨種族神經遺傳病的比較研究奠定了基礎。隨著更多類似研究的開展，CMT 的精準醫療圖景將愈發清晰，為萬千患者帶來希望的曙光。
