盡管阿爾茨海默病(AD)的病因尚未完全闡明，未折疊蛋白反應(UPR)已被視為多種退行性疾病的核心機制。有趣的是，女性AD發病率略高，但性別是否與胰島素抵抗同為風險因素仍存爭議。研究者采用腦室注射鏈脲佐菌素(STZ)的Wistar大鼠模型，動態觀察了4周和16周時UPR相關蛋白的性別特異性變化。

16周時，所有STZ處理大鼠均出現認知缺陷，伴隨海馬區膠質纖維酸性蛋白(GFAP)升高和突觸素減少。但早在4周時，雄性大鼠就獨特性地表現出認知障礙與突觸素降低。分子層面揭示出令人矚目的性別差異：星形膠質細胞中ATF-6樣UPR傳感器OASIS、鈣蛋白酶抑制蛋白calpastatin、鈣蛋白酶-10(calpain-10)、鈣調磷酸酶(calcineurin)、可溶性耐藥相關鈣結合蛋白(sorcin)以及促凋亡因子CHOP的基因表達均呈現性別依賴性調控。

這些發現不僅揭示了STZ誘導的UPR反應存在性別二態性，更為理解AD發病機制的性別差異提供了全新視角。特別是早期雄性特異性病理變化與鈣信號相關蛋白的差異表達，暗示性別特異性治療策略的潛在必要性。研究為開發針對不同性別AD患者的精準治療方案奠定了分子基礎。