研究背景與意義
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2（由原癌基因PTPN11編碼）是調控細胞增殖、分化和存活的關鍵信號分子，通過Ras-MAPK等通路影響多種生理過程。然而，SHP2的突變與多種疾病密切相關：E76D等生殖系突變導致Noonan綜合征（NDDs），而體細胞突變E76G/E76A則與白血病等癌癥相關。這些突變均位于N-SH2與PTP結構域界面，通過破壞自抑制狀態引發功能增益（GOF），但不同突變如何導致截然不同的疾病表型尚不明確。

研究設計與方法
來自東莞石龍人民醫院和沙特國王大學的研究團隊通過分子動力學（MD）模擬，對比分析了SHP2野生型（Apo-state）與三種突變體（E76D/M1、E76G/M2、E76A/M3）的結構動態差異。研究采用AMBER軟件進行400 ns全原子模擬，結合RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根漲落）、溶劑可及表面積（SASA）和動態交叉相關矩陣（DCCM）等方法，系統評估了突變對蛋白構象、界面穩定性和催化活性的影響。

研究結果

1. 結構特征與動態穩定性

   • 癌癥相關突變（E76G/E76A）比NDDs突變（E76D）導致更顯著的構象波動（RMSD峰值達5.0 ?），且βD'-D'E-βE環（調控自抑制的關鍵區域）靈活性顯著增加。
   • 距離分析顯示，突變體界面殘基對（如E76/S502、E76/R265）的Cα距離擴大至19.0 ?，削弱了氫鍵網絡，而野生型保持穩定（11.0-12.5 ?）。

2. 催化位點暴露機制

   • SASA分析表明，突變體催化位點溶劑暴露面積增加50%，尤其E76A突變使疏水核心瓦解，促進“開放”構象。
   • 回轉半徑（Rg）顯示E76A突變體結構擴展最顯著（26.4 ?），與癌癥表型強相關。

3. 動態相關性破壞

   • DCCM揭示E76D保留部分協同運動，而E76G/E76A導致N-SH2與PTP域反相關運動增強，破壞長程調控。

結論與意義
該研究首次在原子尺度闡明SHP2-E76突變的多效性機制：癌癥相關突變通過劇烈破壞界面穩定性和增強動態波動，導致SHP2持續激活；而NDDs突變僅引起適度構象變化。這一發現不僅解釋了為何Noonan綜合征患者癌癥風險升高，還為開發突變特異性抑制劑（如靶向E76A的變構位點）提供了理論依據。論文發表于《BMC Chemistry》，為癌癥和NDDs的精準治療開辟了新思路。