帕金森�。≒D）作為最常見的年齡依賴性神經退行性疾病之一，全球65歲以上人群發病率達3%，其特征是黑質致密部多巴胺能神經元進行性退化，導致運動障礙和認知并發癥。目前治療主要依賴提升多巴胺水平，但無法根治疾病。神經降壓素（NT）作為一種內源性十三肽，通過同時激活神經降壓素1型和2型受體（NTS1R/NTS2R）調控多巴胺釋放，成為潛在治療靶點。然而，NT及其活性片段NT(8-13)存在體內快速降解、血腦屏障（BBB）滲透性差等缺陷，制約其臨床應用。

針對這一挑戰，來自中國的研究團隊在《Current Research in Biotechnology》發表最新成果，通過理性藥物設計策略開發了雙重靶向NTS1R/NTS2R的線性六肽類似物3和6。研究采用組合化學合成技術獲得目標肽段，結合體外穩定性測試（PAMPA-BBB滲透性實驗、血漿穩定性分析）和AI驅動的分子模擬技術（同源建模、400ns分子動力學模擬、HYDE評分對接），系統評估了其藥理特性。

研究結果部分顯示：

1. 設計與合成：通過固相肽合成獲得NT(8-13)類似物3（雙位點修飾）和6（單Cav⁹修飾），質譜驗證純度>95%。
2. 體外穩定性：在pH 2.0/7.4條件下30天保持>94%穩定性，其中化合物3在100μM血漿中的半衰期（7.3分鐘）較母肽2（<2.5分鐘）顯著延長。
3. BBB滲透性：PAMPA實驗顯示3的滲透系數（2.81×10^-6 cm/s）達中等滲透標準，較母肽提升4倍。
4. 分子模擬：800ns MD軌跡分析揭示hNTS2R存在"閉合"構象轉變，而hNTS1R更易形成"開放"構象；1.0ns時間幀的HYDE對接顯示3和6與兩種受體結合能達pM-nM級，其中6對hNTS2R親和力（K_{i HYDE} 1.16-115nM）與實驗數據（K_i=5.6±1.0nM）高度吻合。
5. 結合模式：C端Pro¹⁰-Leu¹³保守結合受體疏水口袋，而N端Lys⁸/Arg⁸定向于胞外區，其中6通過Arg²⁹³鹽橋穩定hNTS2R結合。

該研究首次建立NT(8-13)類似物與hNTS2R的精確結合模型，證實雙靶向肽可通過"入口"構象激活受體�；�合物3展現的平衡藥代動力學特性（穩定性+BBB滲透性）為后續PD治療提供了先導化合物，而建立的AI輔助分子模擬流程可用于指導其他GPCR靶向肽的設計。值得注意的是，雖然線性肽的體內穩定性仍是挑戰，但該工作為開發兼具神經保護與多巴胺調節功能的非阿片類鎮痛藥物開辟了新途徑，未來在阿爾茨海默病等領域也有潛在應用價值。