帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）作為全球第二大神經退行性疾病，其核心病理特征為多巴胺能神經元變性和 α- 突觸核蛋白（α-synuclein, aSyn）異常聚集形成的路易小體。目前，PD 的治療手段有限，非藥物干預的潛力逐漸成為研究焦點。越來越多證據表明，環境因素如飲食模式可能通過調節自噬、炎癥等通路影響疾病進程。然而，間歇性禁食（intermittent fasting, IF）能否通過激活自噬、緩解神經炎癥來減輕 aSyn 病理，進而改善 PD 模型中的神經退行性表型，仍需深入驗證。

來自德國德累斯頓工業大學（TU Dresden）和德國神經退行性疾病研究中心（DZNE）的研究團隊，在《Nature Communications》上發表了題為 “Intermittent fasting reduces alpha-synuclein pathology and functional decline in a mouse model of Parkinson’s disease” 的研究論文。該研究通過病毒載體構建的 aSyn 小鼠模型，系統探究了 IF 對 PD 相關病理的影響，揭示了 IF 通過增強自噬活性、調控微膠質細胞極化及炎癥通路發揮神經保護作用的機制，為 PD 的治療提供了重要的理論依據。

主要技術方法

研究采用了以下關鍵技術：

1. 動物模型構建：通過立體定向注射重組腺相關病毒（rAAV2/7）編碼人源 A53T 突變 aSyn 或 GFP 至小鼠黑質（SN），建立 aSyn 病理模型；同時使用老年小鼠（12-14 月齡）驗證 IF 效果的普適性。

2. 間歇性禁食方案：采用隔日禁食模式（周一、三、五禁食 24 小時，其余時間自由進食），持續 4 周，監測體重、血糖及酮體 β- 羥基丁酸（BHB）水平。

3. 多維度表型分析：通過免疫熒光染色檢測 TH⁺多巴胺能神經元數量、aSyn 病理（磷酸化 aSyn^S129）、突觸標志物（Synapsin、PSD95）及膠質細胞活化（GFAP、Iba1）；利用高效液相色譜（HPLC）測定紋狀體多巴胺濃度；通過圓柱體測試、垂直桿測試評估運動功能。

4. 機制研究：利用自噬報告小鼠（tfl-LC3）分析自噬囊泡動態；通過轉錄組測序篩選 IF 調控的關鍵基因，并在原代神經元培養中驗證 CCL17、IL-36RN 等炎癥相關因子的作用。

研究結果

1. IF 減輕多巴胺能神經元退化
   在 rAAV-aSyn 小鼠中，IF 顯著減少黑質 TH⁺神經元丟失（33% 保護作用）和紋狀體多巴胺能軸突終末退化（30% 保護作用），并維持紋狀體多巴胺水平（挽救 68% 的 aSyn 誘導丟失）。運動功能測試顯示，IF 改善小鼠前肢使用不對稱性及運動協調性，且對 GFP 對照組無影響，表明 IF 的保護作用具有 aSyn 病理依賴性。

   
   

2. IF 增強自噬活性并促進 aSyn 清除
   自噬報告小鼠顯示，IF 增加黑質中 LC3⁺自噬囊泡面積及 LAMP1⁺溶酶體密度，尤其在磷酸化 aSyn^S129陽性神經元中，LC3⁺囊泡數量增加 2 倍以上，且酸性自噬溶酶體比例升高，提示自噬成熟加速。生物化學分析表明，IF 降低不溶性 aSyn 聚集體比例，表明自噬介導的 aSyn 清除增強。

   
   

3. IF 調控神經炎癥相關基因及微膠質細胞表型
   轉錄組分析顯示，IF 顯著調節炎癥相關通路，包括下調促炎基因（如 Nos2、Tnfa）和上調抗炎基因（如 Ccl17）。免疫組化顯示，IF 減少星形膠質細胞活化（GFAP⁺面積降低），并逆轉微膠質細胞由促炎型（M1）向抗炎型（M2）極化，表現為 Iba1⁺細胞形態復雜度恢復。原代培養中，CCL17 或 IL-36RN 處理可模擬 IF 的抗炎及 aSyn 病理減輕作用。

   
   

4. IF 在老年小鼠中的保護作用
   在 12-14 月齡老年 aSyn 小鼠中，IF 仍可減少黑質神經元丟失（從 25% 降至 18%）和紋狀體纖維退化（從 50% 降至 30%），表明 IF 的療效在衰老背景下依然有效，盡管保護程度略低于年輕小鼠。

   
   

結論與討論

本研究首次系統證實了 IF 對 aSyn 病理模型中多巴胺能神經元的保護作用，其機制涉及自噬通路激活和神經炎癥調控的協同作用。具體而言，IF 通過誘導自噬溶酶體成熟，促進毒性 aSyn 聚集體的清除；同時通過調節 CCL17/IL-36RN 等炎癥因子，抑制微膠質細胞過度活化，從而減輕神經退行性變。值得注意的是，IF 誘導的酮體 BHB 在體外實驗中可模擬部分保護效應，提示其可能作為 IF 的下游介質發揮作用。

該研究不僅為 PD 的非藥物干預提供了新策略，也為開發 IF 模擬療法（如酮體補充或自噬激活劑）奠定了基礎。未來研究可進一步探索 IF 與其他神經保護手段的聯合應用，以及其在臨床轉化中的安全性和有效性�？傊�，這項工作加深了我們對代謝干預與神經退行性疾病相互作用的理解，為 PD 治療開辟了充滿希望的新方向。