《Nature》：A human-specific enhancer fine-tunes radial glia potency and corticogenesis
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為探究人類加速區域（HARs）對皮質發育的作用，研究人員利用基因組編輯小鼠和靈長類模型開展研究。發現人類 HARE5 通過調控神經祖細胞增殖與神經發生能力，優化皮質發育及連接，擴大新皮質并增強區域功能獨立性，揭示 HARs 的關鍵調控作用。
人類擁有異常擴展且復雜的大腦皮質，這與發育和基因調控修飾相關。人類加速區域（HARs）是具有人類特異性核苷酸替換的高度保守 DNA 序列，但其對物種特異性皮質發育的功能貢獻大多未知。HARE5 是 WNT 信號受體 Frizzled8 的 HAR 轉錄增強子，在大腦發育期間有活性。本研究利用基因組編輯小鼠（Mus musculus，Mm）和靈長類模型，證明人類（Homo sapiens，Hs）HARE5 通過控制神經祖細胞的增殖和神經發生能力，精準調節皮質發育和連接。Hs-HARE5 敲入小鼠具有顯著擴大的新皮質，包含更多興奮性神經元。體內神經動力學測量顯示，這些解剖特征導致皮質區域之間功能獨立性增加。通過固定和活細胞成像、譜系分析和單細胞 RNA 測序評估潛在發育機制，發現 Hs-HARE5 改變放射狀膠質細胞行為，在早期發育階段自我更新增加，隨后神經發生潛能擴大。利用基因組編輯的人類和黑猩猩（Pan troglodytes，Pt）神經祖細胞及皮質類器官，表明 Hs-HARE5 的四個人類特異性變體驅動增強子活性增加，促進祖細胞增殖。最后證實 Hs-HARE5 通過放大經典 WNT 信號傳導增加祖細胞增殖。這些發現表明調控 DNA 的微小變化可直接影響關鍵信號通路以調節大腦發育，揭示 HARs 作為關鍵調控元件對人類大腦皮質擴展和復雜性的重要作用。
