隔核-下托膽堿能環路促進癲癇發展的機制

解剖學異質性揭示特異性投射環路

研究團隊通過逆向追蹤技術發現，隔核膽堿能神經元中投射至下托的亞群與其他海馬亞區投射神經元存在顯著解剖學差異。實驗顯示，下托投射神經元與腹側CA3（vCA3）區僅有12.4%的軸突側枝共存，而與背側CA1（dCA1）區存在40.2%的共投射現象，表明膽堿能神經元具有明確的靶向特異性。

癲癇發作中膽堿能活動的動態變化

通過光纖光度法監測發現，癲癇發作時下托區域的乙酰膽堿（ACh）釋放顯著抑制。在癲癇點燃模型中，ACh信號從局灶性發作（FS）時的-3.04%進一步降至繼發全面性發作（sGS）時的-8.39%，提示膽堿能活動抑制與癲癇進展呈負相關。

雙向調控癲癇發展的神經環路

光遺傳學激活隔核-下托膽堿能環路可加速癲癇發作進程，使后放電持續時間（ADD）延長2.1倍，而抑制該環路則延遲發作進展�；瘜W遺傳學實驗進一步證實，特異性激動該環路使紅藻氨酸（KA）誘導的慢性自發性癲癇發作次數增加3.5倍，拮抗后發作持續時間縮短67%。

星形膠質細胞的樞紐作用

通過突觸標記病毒和跨單突觸示蹤技術，研究發現下托谷氨酸能神經元并不直接響應膽堿能輸入。相反，光激活膽堿能終端可誘導星形膠質細胞鈣信號（ΔF/F0）升高2.8倍，且該效應可被M3受體拮抗劑完全阻斷。選擇性敲低星形膠質細胞中caspase-1或使用IL-1β拮抗劑雙醋瑞因（diacerein），均能逆轉膽堿能環路的促癲癇作用。

炎癥通路介導突觸可塑性改變

分子機制研究表明，激活該膽堿能環路可使下托區域成熟caspase-1水平升高2.3倍，IL-1β含量增加3.1倍。通過NR2B拮抗劑ifenprodil干預證實，IL-1β通過增強突觸后NMDA受體活性，使谷氨酸能神經元鈣活動增幅達1.8倍，最終導致興奮/抑制平衡破壞。

轉化醫學價值與展望

該研究首次闡明隔核膽堿能神經元亞群通過"神經元-星形膠質細胞-神經元"的三元通訊模式調控癲癇的新機制，為開發靶向M3受體或caspase-1的精準抗癲癇策略提供了理論依據。研究團隊指出，針對特定膽堿能環路的干預可能成為治療30%耐藥性癲癇患者的新突破口。