本研究旨在明確褪黑素保護神經元的潛在機制。首先，通過用褪黑素、Erastin（鐵死亡誘導劑）和 Ferrostatin-1（鐵死亡抑制劑）處理 HT22 細胞，驗證了褪黑素對鐵死亡的抑制作用。其次，進行了轉錄組和代謝組分析，通過差異基因表達分析鑒定出褪黑素相關樞紐基因，并通過基因集富集分析（GSEA）確定了脂質代謝相關的關鍵信號通路和生物學過程（BPs）。最后，通過實時定量 PCR（qRT-PCR）或蛋白質免疫印跡（WB）驗證樞紐基因的表達，并通過細胞計數試劑盒 8（CCK-8）檢測、活性氧（ROS）分析和 WB 證實了 Tribble 3（Trib3）參與褪黑素對脂質代謝和鐵死亡的調節。實驗結果顯示，褪黑素顯著提高 HT22 細胞中 Gpx4^{（谷胱甘肽過氧化物酶 4）}活性，減少 ROS 生成，并抑制鐵死亡。通過轉錄組分析獲得樞紐基因 Trib3，其表達在 Erastin 處理后上調。脂質代謝組分析表明，褪黑素對脂質代謝的調節與甘油磷脂有關。體外實驗顯示，Trib3 受上游因子 Atf4^{（激活轉錄因子 4）}調控，Erastin 處理后 Trib3 和 Atf4 的蛋白水平顯著升高。然而，褪黑素可降低 Trib3 和 Atf4 的蛋白水平，提高 HT-22 細胞存活率和 GPX4 活性，并降低 ROS 含量。褪黑素通過調節脂質代謝影響 Atf4/Trib3 軸，從而抑制神經元鐵死亡。