在藥物研發的漫長征程中，毒性評估始終是一道難以逾越的關卡，無數頗具潛力的化合物因毒性問題折戟于研發后期。當前，大多數計算模型僅聚焦于單一器官的毒性預測，然而人體是一個復雜的有機整體，各器官通過精密的生化和生理通路相互關聯。就像羅非昔布（rofecoxib），最初著眼于胃腸道安全性研發，卻因引發心血管風險而退市，這深刻體現了單器官毒性模型的局限性 —— 無法捕捉器官系統間的關聯及次級毒性效應，難以應對藥物全身毒性評估的需求。在此背景下，韓國首爾國立大學（Seoul National University）的研究團隊開展了一項極具意義的研究，相關成果發表在《Journal of Cheminformatics》上，為多器官毒性預測提供了全新的解決思路。

為攻克多器官毒性預測的難題，研究人員開發了 FATE-Tox（Fragment Attention Transformer for E (3)-Equivariant Toxicity Prediction）框架。該框架整合了結構建模與解釋能力，旨在實現對多器官毒性的全面、精準且可解釋的預測。

研究采用了多項關鍵技術方法。首先，運用三種碎片化方法（BRICS、Bemis-Murcko 支架、RDKit 官能團）將分子拆解為不同層次的子結構，構建片段級圖，以捕捉多樣的亞結構特征。其次，結合 2D 拓撲和 3D 空間信息的多視角分子表征，通過分子 Transformer 模塊和 E (3) 等變圖神經網絡（EGNN）處理，其中 E (3) 等變性確保模型在分子三維空間變換（平移、旋轉、反射）下預測結果的一致性。此外，采用多任務學習（MTL）結合梯度手術（PCGrad）方法，緩解任務間梯度沖突，提升模型性能。實驗數據來源于 MoleculeNet 和 TDC 等基準數據集，涵蓋多種器官毒性和全身毒性終點。

在七個毒性基準數據集（如 BBBP、DILI、SIDER 等）上，FATE-Tox 的單任務學習（STL）和多任務學習（MTL）性能均顯著優于傳統機器學習模型（隨機森林 RF、支持向量機 SVM 等）和現有深度學習模型（MolCLR、GraphMVP 等）。例如，在 BBBP 任務中，FATE-Tox STL 的 AUROC 達 70.15%，MTL 進一步提升至 71.16%；在 DILI 任務中，MTL 的 AUROC 為 91.86%，展現出其在多器官毒性預測中的有效性。

不同碎片化方法在各數據集的權重差異顯著，反映了不同毒性機制的化學特征。BRICS 碎片化在 BBBP 任務中權重最高（0.4），因其能保留分子整體理化性質（如分子量、親脂性），這對血腦屏障穿透性預測至關重要；RDKit 官能團碎片化在致癌性（Carcinogens）和肝毒性（DILI）任務中權重較高（均為 0.4），因其可提取硝基、醌類等毒性官能團；Bemis-Murcko 支架在皮膚反應（Skin Rxn）任務中權重達 0.5，凸顯了核心分子骨架對皮膚毒性的影響。多種碎片化方法的整合顯著提升了模型的泛化能力。

通過注意力可視化，FATE-Tox 能識別與文獻一致的 3D 毒性基團。以沙利度胺（thalidomide）對映體為例，其 2D 結構相同，但 3D 空間構型差異顯著，FATE-Tox 的多視角嵌入空間可有效區分 (R)- 和 (S)- 沙利度胺，而僅用 2D 表征的模型（如 MAT）則無法做到。多任務學習的嵌入空間通過 t-SNE 可視化和輪廓系數分析，顯示出更優的類間分離性，表明其能捕捉跨任務的通用特征和任務特異性模式。

在血腦屏障穿透性案例中，FATE-Tox 通過注意力系數識別出抗組胺藥和 β 受體阻滯劑的關鍵亞結構。如苯海拉明（diphenhydramine）的疏水性苯環使其易穿透血腦屏障，而西替利嗪（cetirizine）的羧基和氯離子取代基增加極性，降低穿透能力。在致癌性案例中，蘇丹紅 I（Sudan I）的偶氮基（-N=N-R）和磺酸基團被高注意力系數標記，與已知致癌機制一致，驗證了模型的可解釋性。

FATE-Tox 通過雙分支架構整合原子級和片段級特征，結合 Transformer 和 E (3) 等變圖神經網絡，成功應對了多器官毒性預測的三大挑戰：亞結構變異性、分子表征能力和可解釋性。其在多任務學習中的優異表現及可解釋性，為科學家和臨床醫生提供了更透明、更具臨床意義的全身毒性評估工具，有望減少藥物研發后期因毒性導致的失敗，推動更安全、更高效的藥物開發進程。未來，若能進一步探索自適應碎片化策略和時間依賴性毒性模式，該框架有望在計算毒理學領域發揮更廣泛的作用。