《Current Opinion in Neurobiology》：Developmental roles of astrocytes in circuit wiring
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本文聚焦星形膠質細胞（Astrocytes）在神經回路發育中的關鍵作用。詳細闡述其通過分泌因子、細胞黏附等機制，調控突觸形成、成熟和消除，維持興奮 - 抑制（E/I）平衡。還探討神經元對星形膠質細胞的影響，為神經發育研究提供重要參考。
引言
突觸（Synapses）是神經元之間的細胞連接，其形成過程（Synaptogenesis）對神經發育至關重要，且受遺傳和環境因素共同調節，同時興奮和抑制性突觸的形成相互影響，維持著興奮 - 抑制（E/I）平衡 。
星形膠質細胞作為中樞神經系統（CNS）的主要突觸周圍神經膠質細胞，不再僅僅被視為支持細胞，它在突觸回路的組裝和重塑中發揮著積極作用�！叭酵挥|（tripartite synapse）” 概念的提出，強調了星形膠質細胞在突觸功能中的重要性，其通過突觸周圍的細小突起（PAPs）包裹突觸，檢測神經遞質釋放并調節突觸活動。
在進化過程中，隨著大腦變得更加復雜，星形膠質細胞的結構和功能也愈發復雜。在出生后的神經發育階段，星形膠質細胞迅速分支，與突觸建立聯系，調節其形成、成熟和功能。不同腦區的星形膠質細胞在基因表達、區域體積和與神經元的比例上存在差異，這些差異影響著神經回路的發育。
星形膠質細胞指導突觸形成和成熟
過去二十年的研究發現，星形膠質細胞分泌的多種因子對神經元之間突觸的形成有促進或抑制作用。例如，血小板反應蛋白（thrombospondins）可誘導體外沉默興奮性結構突觸的形成，并控制發育中小鼠皮層內的興奮性突觸發生；Hevin/Sparcl1 蛋白對小鼠 V1 視覺皮層丘腦皮層興奮性突觸的形成至關重要；Glypicans（Gpcs）和 Chordin-like 1（Chrdl1）則控制興奮性突觸的功能成熟。
此外，星形膠質細胞分泌的蛋白也能刺激抑制性突觸的形成。近期研究發現，神經蛋白聚糖（neurocan，NCAN）是一種控制抑制性突觸發生的蛋白，它被分泌后會裂解為 N - 和 C - 末端，C - 末端定位于生長抑素陽性（SST+）抑制性突觸，缺失 C - 末端會顯著減少此類突觸和突觸活動。同時，星形膠質細胞的分泌產物中還有其他控制不同類型抑制性突觸形成的因子。
除了分泌信號，星形膠質細胞還通過細胞黏附分子與神經元接觸，誘導突觸形成和成熟。例如，星形膠質細胞的神經連接蛋白（neuroligins）與神經元的神經突觸蛋白（neurexins）相互作用，對調節星形膠質細胞形態發生以及興奮性和抑制性突觸的數量和功能至關重要。
新的研究還發現了一些基于細胞黏附的機制。神經元 - 神經膠質相關細胞黏附分子（NrCAM）是連接星形膠質細胞和抑制性突觸后膜的重要信號樞紐，它通過形成跨細胞同型二聚體，調節抑制性突觸的發育。HepaCAM 蛋白則控制著星形膠質細胞的分支和區域大小，調節縫隙連接蛋白 Connexin 43（Cx43）的定位和穩定性，對維持突觸興奮和抑制的平衡起著關鍵作用。
建立興奮和抑制（E/I）突觸活動的平衡是神經發育的關鍵。星形膠質細胞的 ephrin-B1 可調節 E/I 平衡，在神經發育的關鍵時期，其信號傳導差異調節小鼠海馬中興奮性和抑制性突觸的數量和傳遞。敲除 ephrin-B1 會增加興奮性突觸發生，減少抑制性突觸發生，并損害雄性小鼠的社會新奇識別能力。
星形膠質細胞功能障礙會導致 E/I 失衡，如在 Rett 綜合征（Mecp2 敲除）、脆性 X 綜合征（Fmr1 敲除）和唐氏綜合征（Ts65Dn 轉基因）的小鼠模型中，星形膠質細胞分泌的蛋白發生改變，影響神經元功能和神經突生長。阻斷相關信號通路可改善這些模型中神經突生長的缺陷。
WNT/β-catenin 通路對正常神經發育也很重要，轉錄因子 TCF7L2 對控制突觸形成、傳遞和縫隙連接耦合的星形膠質細胞基因的表達至關重要，調節著興奮性突觸的形成、傳遞和強度。
利用人類干細胞（hSC）衍生的類器官研究發現，星形膠質細胞在人類大腦發育和連接中起著重要作用。在類器官培養中，星形膠質細胞的出現與大量突觸形成和神經元電生理活動同時發生，將人類星形膠質細胞移植到小鼠大腦中可提高突觸可塑性和傳遞。
星形膠質細胞通過突觸消除優化神經回路
在神經發育過程中，突觸的形成和消除是同時進行的，這對于建立高效的神經回路和維持 E/I 平衡至關重要。早期，過多的神經突起和突觸形成，之后部分會通過依賴活動和經驗的機制被消除，而剩余的突觸則會得到加強。
以往認為小膠質細胞在突觸消除中起主要作用，但近期研究表明，星形膠質細胞在這一過程中也扮演著關鍵角色。星形膠質細胞和小膠質細胞通過 Megf10 和酪氨酸激酶受體 Mertk 清除神經元殘骸和碎片。在小鼠視網膜膝狀體系統中，星形膠質細胞的 Mertk 和 Megf10 可識別弱突觸上的 “吃掉我” 信號，介導突觸消除。研究發現，星形膠質細胞的突觸修剪不僅發生在出生后，成年小鼠的皮層和海馬中也存在，敲除 Megf10 受體可導致過多且功能受損的突觸。
此外，應激激素可激活星形膠質細胞中的糖皮質激素受體 / Mertk 通路，介導興奮性突觸的消除，這進一步證實了星形膠質細胞在優化神經回路中的作用。
星形膠質細胞的突觸功能和成熟受神經元調節
神經元與星形膠質細胞之間的反向通訊對調節星形膠質細胞的功能同樣重要。抑制性神經元的活動可調節出生后發育中大腦的星形膠質細胞形態發生，激活抑制性神經元可增加星形膠質細胞的復雜性，而阻斷其輸入則會阻礙星形膠質細胞的分支。通過星形膠質細胞的 GABAB受體感知神經遞質 GABA 對指導星形膠質細胞的復雜性至關重要，敲除 GABABR 會改變興奮性和抑制性突觸的形成及下游突觸傳遞。
神經元的信號，如細胞間接觸和突觸活動，可誘導星形膠質細胞的基因表達和形態發生變化，使其能夠發揮重要的突觸調節作用。去除谷氨酸能丘腦輸入會抑制星形膠質細胞中一些突觸相關基因的層特異性表達，表明丘腦皮層突觸活動對星形膠質細胞的層特異性基因表達是必需的。
神經元活動還可通過神經遞質信號調節星形膠質細胞中的特定轉錄因子，影響其功能。例如，敲除編碼星形膠質細胞神經調質跨膜蛋白的 Slc22a3，會減少興奮性突觸傳遞，增加抑制性突觸傳遞，影響星形膠質細胞的形態和鈣活動，改變基因表達。
神經元來源的形態發生素 Sonic Hedgehog（Shh）也可調節深層皮質層中星形膠質細胞的特性。敲除星形膠質細胞的 Shh 受體 Ptch1 會改變其基因表達，增加興奮性突觸的形成，缺失 Shh 則會導致星形膠質細胞形態簡化和突觸周圍突起回縮。
結論
星形膠質細胞在神經發育過程中對神經回路的形成起著關鍵作用，通過突觸形成、成熟和消除等并行功能，自主調節突觸電路的微調，但同時也需要神經元的反饋來實現自身的成熟，這表明神經細胞協同作用以指導大腦的正常發育。
星形膠質細胞功能障礙和神經元 - 星形膠質細胞雙向通訊中斷與神經發育障礙密切相關。未來的研究可進一步探討星形膠質細胞如何感知 E/I 平衡并重塑突觸、其與不同神經元亞型的分子通訊信號、與其他神經膠質細胞的協調方式、層特異性基因表達的必要性以及人類星形膠質細胞特有的分子機制等問題。深入研究這些問題，有助于揭示神經回路形成和功能的分子和遺傳機制。
