《Cellular Signalling》：Tau deficiency contributes to impaired bone formation via activating PPARγ signaling
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為探究 Tau 蛋白在骨穩態中的作用，研究人員以 Tau 基因敲除（Tau-/-）小鼠為對象開展研究。結果發現 Tau-/-小鼠出現骨質疏松樣缺陷，是因 PPARγ 信號通路激活。該研究揭示了腦 Tau 蛋白對骨量的調控作用，為治療 AD 相關骨質疏松提供新思路。
在生命的奧秘拼圖中，骨骼健康與大腦疾病之間的聯系一直是科研人員熱衷探索的神秘區域。阿爾茨海默�。ˋD），這個讓無數患者及其家庭陷入痛苦的 “記憶殺手”，近年來研究發現它與骨質疏松之間存在著千絲萬縷的聯系。眾多研究表明，AD 患者患骨質疏松和骨折的概率是同齡神經退行性疾病患者的兩倍多。AD 的兩大標志性特征，細胞內神經原纖維纏結（NFTs，由 Tau 蛋白病變形成）和細胞外老年斑（SP，淀粉樣 β 蛋白（Aβ）沉積），似乎在這場骨骼健康危機中扮演著重要角色。此前已有研究發現，AD 轉基因小鼠模型存在骨量流失現象，但對于 Tau 基因敲除（Tau
-/-）小鼠的骨微結構變化以及低體重成因卻尚不明確。為了揭開這層面紗，來自同濟醫院的研究人員展開了深入研究，該研究成果發表在《Cellular Signalling》上。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。在檢測骨骼質量方面，運用 MicroCT 技術對小鼠骨骼進行掃描分析；在探究蛋白表達和信號通路相關機制時，使用了多種特異性抗體進行相關蛋白的檢測（文中提及了多種抗體來源，如 PPARγ 抗體來自 Cell Signaling Technology 等）。實驗主要以 Tau-/-小鼠和野生型（Wt）小鼠為樣本隊列。
下面來詳細看看研究結果：
- Tau 蛋白缺失影響骨骼質量：研究人員通過 MicroCT 對 3 月齡 Tau-/-小鼠和 Wt 小鼠的骨骼質量進行測定。結果顯示，雄性 Tau-/-小鼠遠端股骨的小梁骨質量下降，表現為骨體積分數（BV/TV）、骨小梁數量（Tb.N）、骨小梁厚度（Tb.Th）和骨密度降低，同時骨小梁分離度（Tb.Sp）增加。雌性 Tau-/-小鼠雖然在 BV/TV、Tb.N、Tb.Th 和 Tb.Sp 上與 Wt 小鼠無差異，但骨密度顯著降低。此外，雄性和雌性 Tau-/-小鼠的皮質骨厚度（Cr?Th）均比 Wt 小鼠減少。這表明腦 Tau 蛋白在維持骨骼質量方面具有重要作用。
- Tau 蛋白缺失影響骨形成機制：Tau-/-小鼠的骨流失現象可能源于成骨細胞（OB）介導的骨形成減少，因為其骨吸收變化不大。進一步研究發現，Tau-/-小鼠大腦中 PPARγ 信號通路增強。PPARγ 信號通路的激活促使 Chemerin 蛋白釋放增加，同時大腦中趨化素樣受體 1（CMKLR1）上調。通過 Chemerin 中和實驗發現，其能顯著恢復成骨潛能。而且，Tau-/-小鼠大腦中抑制性組蛋白 H3K9me2減少，導致 H3K9me2在 PPARγ 啟動子上的富集降低，進而增加了 Chemerin 的產生。另外，給予 PPARγ 抑制劑 GW9662 處理后，顯著逆轉了 Tau-/-小鼠的骨質疏松表型。
研究結論表明，腦 Tau 蛋白是骨量的主要正向調節因子。該研究不僅揭示了 Tau 蛋白在骨骼健康方面此前未知的作用，還揭示了 PPARγ - Chemerin 信號通路在 Tau-/-小鼠大腦中的調控機制，探索了 Chemerin 在周圍性骨丟失中的作用。這一研究成果具有重要意義，它為理解 AD 與骨質疏松之間的關聯提供了新的視角，同時也揭示了 PPARγ 抑制在治療 AD 相關骨質疏松缺陷方面的潛在臨床價值，為后續開發針對 AD 患者骨質疏松并發癥的治療策略提供了理論依據和潛在的藥物干預靶點。
