論文解讀

癌癥幸存者中超過35%飽受"化療腦"（化療誘導認知障礙，CICI）困擾，這種以記憶和執行功能缺損為特征的癥狀嚴重影響著生活質量。盡管已知女性性別和載脂蛋白E4（APOE₄）等位基因是阿爾茨海默病的高危因素，但其在CICI中的作用機制仍不明確。更棘手的是，現有研究多聚焦年輕動物模型，而臨床接受順鉑治療的患者多為中老年人——例如膀胱癌患者中位年齡達73歲。這種轉化醫學的斷層呼喚著更貼近臨床實際的基礎研究。

為破解這一難題，來自美國的研究團隊在《Brain, Behavior, and Immunity》發表了一項開創性研究。他們選擇8-9月齡（相當于人類中年）的C57BL/6J野生型（WT）和人源化APOE₄轉基因小鼠，采用多因素實驗設計（2治療×2性別×2基因型），通過體重監測、新物體識別、拼圖盒等行為學測試，結合海馬和前額葉皮層基因表達分析，系統評估了順鉑（2.3 mg/kg/天×5天×2周期）的神經毒性特征。

關鍵技術方法
研究采用標準化順鉑給藥方案模擬臨床間歇給藥模式，通過曠場實驗評估自發活動，拼圖盒測試檢測執行功能，新物體識別實驗評價記憶能力。采用實時定量PCR檢測腦區特異性Bdnf mRNA表達，同時分析小膠質細胞標志物以評估神經炎癥。所有實驗均在嚴格控制的晝夜節律環境下進行。

研究結果

體重變化
雄性小鼠表現出更顯著的順鉑相關體重下降（p<0.001），這種性別差異與基因型無關，提示雄性可能對化療代謝毒性更敏感。

行為學表型
順鉑導致所有小鼠自發活動（曠場實驗）和筑巢能力下降。拼圖盒測試中，認知缺陷呈現"性別×基因型×測試階段"三重交互作用：APOE₄雌鼠在復雜任務階段受損最顯著，而WT雄鼠保持相對完好。新物體識別測試則揭示順鉑選擇性地損害雄性小鼠記憶，無論其是否攜帶APOE₄。

分子機制
海馬區Bdnf表達呈現"性別逆轉"現象：順鉑抑制雄性表達卻輕度激活雌性。前額葉皮層中，APOE₄小鼠表現出更劇烈的Bdnf下調。值得注意的是，經典神經炎癥標志物未顯示顯著變化，暗示順鉑可能通過非炎癥途徑（如突觸可塑性）損害認知。

結論與展望
該研究首次在中年動物模型中證實：性別和APOE₄基因型共同塑造順鉑神經毒性的生物學圖譜。特別是海馬區Bdnf的性別二態性響應，為解釋臨床女性更易出現CICI提供了分子基礎。發現APOE₄對前額葉皮層的特異性影響，則提示該基因可能通過破壞皮層-海馬神經環路導致執行功能障礙。這些發現不僅為臨床風險預測提供了生物標志物（如血液Bdnf檢測），更啟示未來應開發性別特異性的神經保護策略——例如對APOE₄女性患者優先考慮BDNF增強療法。研究采用的"中年建模"范式，也為轉化醫學研究樹立了新標準。