極早產兒（VPT，孕周＜32 周）因支氣管肺發育不良（BPD）面臨高死亡風險或神經發育障礙 。BPD 發病率穩定或上升，這可能與 VPT 嬰兒存活率提高但缺乏有效療法有關。產后皮質類固醇（PNCs）用于預防 / 治療 BPD，但因其對發育中大腦可能產生不良影響存在爭議 。高劑量、出生后第一周內使用或用于低風險嬰兒時，PNCs 會增加腦癱 / 死亡風險 。

地塞米松隨機試驗（DART）表明，出生一周后給依賴呼吸機的 VPT / 極低出生體重嬰兒使用低劑量地塞米松，可縮短插管時間，且不增加短期并發癥或 2 歲校正年齡時的神經發育障礙 / 死亡風險 。薈萃分析顯示，給 BPD / 死亡風險高（基線風險≥50%）且出生一周后開始使用 PNCs 的嬰兒，在治療 BPD 方面有凈益處，還能降低腦癱 / 死亡風險 。但多數 PNC 研究規模小，缺乏學齡期神經發育隨訪或短期神經結構測量，無法明確其利弊 。

此前研究發現，按 DART 方案使用產后地塞米松治療嚴重 BPD，可降低 T2 加權 MRI 上彌漫性白質異常（DWMA）風險，DWMA 是不良神經發育結局的預測指標 。但該研究未探討地塞米松對其他早期腦損傷 / 成熟及神經發育結局指標的影響。腦區體積對 PNC 敏感且與神經發育結局直接相關 ，之前研究顯示，BPD 高風險且接受 PNC 治療的嬰兒小腦和皮質下灰質體積減小 。本研究旨在評估低劑量地塞米松治療 BPD 對早產兒校正胎齡足月（TEA）時腦體積和 2 歲校正年齡時運動結局的影響，采用傾向評分法減少選擇偏倚，假設使用低劑量地塞米松與改善腦區體積有關。

前瞻性納入 2016 年 9 月至 2019 年 11 月來自 5 個 III/IV 級新生兒重癥監護病房（NICUs）的 392 例孕周≤32 周的早產兒，作為辛辛那提嬰兒神經發育早期預測研究（CINEPS）的一部分。這些 NICUs 包括辛辛那提兒童醫院醫療中心（CCHMC）等。排除有影響腦、脊柱或心臟的染色體 / 先天性異常的嬰兒。

所有 MRI 數據在 CCHMC 收集。嬰兒在自然睡眠時，用 3T 飛利浦 Ingenia 掃描儀和 32 通道頭線圈進行結構 MRI 掃描，掃描在孕齡 39 - 44 周完成。掃描前 30 分鐘喂奶，給嬰兒戴硅膠耳塞降低掃描儀噪音，用毯子和真空固定裝置包裹。T2 加權 MRI 采集參數包括回波時間 166ms、重復時間 18567ms、體素尺寸 1.0×1.0×1.0mm³、翻轉角 90°、掃描時間 3 分 43 秒 。

前瞻性收集 50 多個產前、產時和新生兒臨床因素。BPD 根據孕齡 36 周時的呼吸支持類型定義，在室內空氣下呼吸的嬰兒無 BPD，其余嬰兒 BPD 嚴重程度分為：鼻導管吸氧＜2L/min 為 1 級，鼻導管吸氧＞2L/min 或無創正壓通氣為 2 級，機械通氣為 3 級 。41 例嬰兒按 DART 方案用地塞米松治療，未使用其他給藥方案。

由經過培訓的評估人員用貝利嬰幼兒發展量表第三版（Bayley-III）標準化測試評估嬰兒運動能力。Bayley-III 運動綜合量表平均分（標準差）為 100（15），范圍 40 - 160 分，分數越高運動功能越好。隊列在 22 - 26 個月校正年齡時接受 Bayley-III 測試，同時獲取認知和語言子量表分數。

用發育中的人類連接組項目（dHCP）流程處理 T2 加權 MRI 數據，獲取全局和區域腦體積。dHCP 可自動分割皮質和皮質下組織，并根據 Gousias 新生兒圖譜估計 50 個區域的體積。流程包括對 T2 加權圖像進行偏差校正和腦提取，用 Draw EM 算法將腦圖像分割為腦脊液、白質、皮質和皮質下灰質等組織類型，生成白質和軟腦膜表面以估計皮質厚度，同時通過表面膨脹和球形投影計算其他皮質幾何 / 成熟度指標 。處理后，目視檢查分割掃描，排除組織識別錯誤、分割不當或有偽影的掃描，無法處理的嚴重腦損傷和極端腦室擴大的受試者也被排除。將每個區域腦體積除以總腦體積以校正嬰兒頭圍差異，主要關注的結果是皮質下灰質（左右合并）和小腦的相對體積 ，還從流程中獲取皮質表面積這一次要結果 。

本研究中嬰兒未隨機分配接受地塞米松治療，為減少選擇偏倚并明確地塞米松對研究結果的獨立影響，采用傾向評分法，根據基線人口統計學和臨床因素平衡治療組和未治療組 。每個嬰兒的傾向評分由以地塞米松為因變量、基線特征為解釋變量的邏輯回歸預測的治療概率確定 。

按照 Olmos 和 Govindasamy 的步驟實施傾向評分 。通過迭代過程優化生成傾向評分的變量，確保傾向評分加權后治療組和未治療組間的協變量 / 混雜因素差異最小。線性回歸分析中，用計算出的傾向評分作為權重確定地塞米松對腦體積的獨立影響 。除已知混雜因素外，多變量線性回歸還納入未平衡的基線變量。

用 Shapiro-Wilk 檢驗評估數據正態性，用 Mann-Whitney 秩和檢驗或 χ²檢驗比較地塞米松治療組和未治療組的基線變量，雙側 p 值＜0.05 為有統計學意義。因本研究為初步研究且只有兩個主要關注結果，未進行多重比較校正 。還研究了兩個次要結果：TEA 時 MRI 上的皮質表面積和 Bayley-III 運動綜合評分 。所有統計分析在 R 軟件中進行，使用 gbm、psych、rms 和 MatchIt 等包進行回歸建模和因果推斷 。

392 例嬰兒中，41 例在孕齡 32 - 40 周因 BPD 接受地塞米松治療，其中男性 21 例，平均（標準差）孕周 25.5（1.6）周，出生體重 800（229）g 。33 例（80.5%）接受地塞米松治療的早產兒發展為嚴重 BPD 。所有 41 例嬰兒均患 BPD，出生一周后按 DART 方案接受低累積劑量地塞米松治療（10 天內口服 / 注射總量 0.89mg/kg） 。9 例嬰兒接受第二療程 DART 治療，1 例接受三個療程。未治療組 35.3% 的嬰兒患 BPD，治療組則為 100%。

用預先選定的人口統計學和臨床因素（如孕周、出生體重等）計算傾向評分 。傾向評分加權后，孕周、出生體重等變量在治療組和未治療組間仍有顯著差異，這些變量被納入最終回歸以控制殘留不平衡 。

對皮質下灰質和小腦體積這兩個主要結果進行傾向評分加權線性回歸分析，自變量包括地塞米松、孕周等 。對皮質表面積（次要結果）的回歸分析使用相同自變量 。以 Bayley-III 運動評分作為另一個次要結果的加權回歸中，納入更多自變量 。

隊列中，小腦和皮質下灰質的平均（標準差）相對總腦體積分別為 7.4%（0.8%）和 7.4%（0.4%） 。多變量線性回歸分析顯示，控制混雜因素后，地塞米松與更大的小腦體積（差異 = 0.510；p=0.021）和皮質下灰質體積（差異 = 0.138；p=0.030）顯著相關 。

Bayley-III 運動綜合評分在未校正分析中，地塞米松治療組顯著低于未治療組 。但校正分析顯示，地塞米松治療與 Bayley-III 運動綜合評分顯著正相關（差異 = 5.220；p=0.020） 。多變量加權線性回歸中，地塞米松治療與皮質表面積無關（差異 = 1390mm²；p=0.309） 。此外，相關回歸分析還展示了地塞米松與總腦體積、Bayley-III 整體認知和語言分數的關系 。

本研究發現，出生一周后開始的平均 10 天低劑量地塞米松療程，與嬰兒隊列中增加的小腦和皮質下灰質體積獨立相關 。低劑量地塞米松對小腦和皮質下灰質體積的影響，與嚴重 BPD 的發展效果相反，且與孕周增加的影響有可比性 。同時，地塞米松與 2 歲校正年齡時 Bayley-III 運動評分呈正相關，但與 TEA 時的皮質表面積無關 。

這表明按 DART 方案使用地塞米松不會產生不良宏觀結構影響，對小腦和皮質下灰質可能有神經保護作用。小腦和皮質下灰質結構在早產期快速生長，且富含糖皮質激素受體，可能易受 PNC 影響 。TEA 時較小的小腦和皮質下灰質體積與 VPT 嬰兒較差的運動結局相關 。此前研究發現，接受 PNC 治療的嬰兒腦體積減小 ，但本研究樣本量更大、遵循 DART 方案且用傾向評分法減少混雜和偏倚，這可能是結果不同的原因 。

BPD 會延遲腦成熟，與高危嬰兒的白質信號異常和皮質成熟改變有關 。本研究組之前發現，按 DART 方案使用產后地塞米松可降低 DWMA 風險 。本研究進一步發現地塞米松與 2 歲校正年齡時的運動發育呈正相關，這很重要，因為許多使用地塞米松預防 / 治療 BPD 的隨機對照試驗缺乏長期隨訪或樣本量較小 。其他研究中，PNC 累積劑量與不良神經發育結局相關，但未控制 BPD 等混雜因素，這可能是與本研究結果不同的原因 。

臨床醫生因擔心 PNC 增加腦癱和認知 / 語言障礙風險而不愿使用，導致 BPD 發病率上升或穩定 。但 BPD 本身也是神經發育障礙的重要風險因素，需要平衡這種擔憂 。目前多數臨床醫生使用低劑量（＜2mg/kg）、較晚開始（15 - 27 天）的地塞米松 。本研究中嬰兒接受的中度早期（≥7 天）地塞米松治療，不會引起長期神經發育危害，還可能降低 BPD、死亡和拔管失敗率 。這可能是因為出生一周后更易識別 BPD 高風險嬰兒 。薈萃回歸顯示，BPD 基線風險≥50% 的嬰兒使用地塞米松可能降低腦癱或死亡風險 。本研究納入的嬰兒 BPD 風險極高，80% 接受地塞米松治療的嬰兒發展為嚴重 BPD 。雖然本研究遵循 DART 方案，但嬰兒常接受多個 PNC 療程，高劑量（＞4mg/kg）地塞米松也可能降低神經發育障礙風險 ，不過仍需更多研究確認低劑量地塞米松對長期神經發育的改善作用 。

本研究的優勢在于客觀評估腦體積并校正與腦和運動異常相關的已知預測因素 。使用傾向評分法減少殘留混雜和選擇偏倚，但因治療組和未治療組傾向評分重疊不足，無法進行 1:1 匹配，通過在最終回歸模型中納入不平衡變量解決 。本研究的局限是未報告認知或行為結局，因為 2 歲校正年齡時無法可靠評估，目前該隊列的學齡期隨訪正在進行中。

總之，本研究表明，在早產兒隊列中，用于預防 / 治療 BPD 的地塞米松與 TEA 時更大的小腦和皮質下灰質體積以及 2 歲時更好的運動發育相關 。鑒于缺乏促進拔管的替代療法，本研究強調出生一周后考慮使用地塞米松，對降低高危嬰兒 BPD 相關不良神經發育后遺癥風險的重要性。

感謝辛辛那提嬰兒神經發育早期預測研究（CINEPS）的研究者們，包括首席研究員 Nehal A Parikh 等眾多人員 。