在神奇的大腦世界里，神經元之間通過突觸傳遞信息，構建起復雜而精妙的神經網絡，支撐著我們的各種行為和認知功能。然而，當這個網絡出現故障時，各類神經、精神及神經發育障礙疾病便會乘虛而入，如注意力缺陷多動障礙（ADHD）、智力殘疾等，給患者和家庭帶來沉重的負擔。PTPδ（蛋白酪氨酸磷酸酶 δ，Protein Tyrosine Phosphatase δ）作為一個與這些疾病密切相關的蛋白，其作用機制卻如同迷霧，讓科研人員難以捉摸。此前，雖然知道 PTPδ 能與多種突觸后粘附分子相互作用，但其包含的小外顯子 A（meA）和 B（meB）在體內的具體功能，尤其是 PTPδ-meB 的功能，幾乎是一片空白。在這樣的背景下，為了揭開 PTPδ-meB 的神秘面紗，韓國科學技術院（KAIST）、基礎科學研究所（IBS）等機構的研究人員踏上了探索之旅。
研究人員開展了一系列實驗，最終發現 PTPδ-meB 在小鼠的早期出生后存活、突觸功能以及行為表現等方面都扮演著至關重要的角色。而且，它通過細胞類型特異性和依賴 IL1RAP（白細胞介素 1 受體輔助蛋白，Interleukin 1 Receptor Accessory Protein）的反式突觸相互作用來調控興奮性突觸。這一發現意義非凡，為深入理解 PTPδ 相關的大腦疾病的發病機制提供了全新的視角，也為未來開發相關疾病的治療方法奠定了堅實的基礎。該研究成果發表在《Nature Communications》上。
在研究過程中，研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先是基因編輯技術，通過 CRISPR/Cas9 介導的基因組編輯構建 PTPδ-meB 突變小鼠模型；其次是蛋白質組學技術，對突觸蛋白進行全面分析，鑒定出關鍵蛋白 IL1RAP；最后是電生理學技術，記錄神經元的電活動，以研究突觸傳遞的變化。
下面讓我們詳細看看研究的具體結果：

• Ptprd-meB^+/-小鼠的發育和行為表型：研究人員構建了 PTPδ-meB 突變小鼠，發現純合子 Ptprd-meB^-/-小鼠在出生后早期存活率顯著降低，而異合子 Ptprd-meB^+/-小鼠則出現多種行為異常，如運動活性下降、焦慮樣行為增加等。與之形成鮮明對比的是，Ptprd-meA^+/-小鼠的行為表現卻基本正常。這表明 PTPδ-meB 對小鼠的發育和行為有著深遠的影響，而 PTPδ-meA 的影響則相對較小。
• Ptprd-meB^+/-小鼠齒狀回顆粒細胞和中間神經元的興奮性突觸變化：通過電生理記錄，研究人員發現 Ptprd-meB^+/-小鼠的齒狀回顆粒細胞（DG-GCs）的興奮性突觸傳遞減少，表現為微小興奮性突觸后電流（mEPSCs）頻率降低；而齒狀回中間神經元（DG-INs）的興奮性突觸傳遞卻增加，mEPSC 頻率升高。這一增一減的變化說明 PTPδ-meB 缺失會在不同的神經元中引起相反的興奮性突觸變化。同時，PTPδ-meA 缺失對 DG-GCs 的 mEPSCs 影響極小，再次凸顯了 PTPδ-meB 在調節興奮性突觸方面的獨特作用。
• Ptprd-meB^+/-小鼠 DG-GCs 和 DG-INs 的興奮性突觸密度變化：電子顯微鏡分析顯示，Ptprd-meB^+/-小鼠的 DG-GCs 興奮性突觸密度降低，而 DG-INs 的興奮性突觸密度升高。這一結果與上述電生理實驗中觀察到的突觸傳遞變化相呼應，進一步證實了 PTPδ-meB 對不同神經元興奮性突觸的差異性調節作用。此外，研究還發現 PTPδ-tdTomato 信號在 DG-GCs 和 DG-INs 的興奮性突觸前神經末梢均有表達，暗示其可能在這種差異性調節中發揮重要作用。
• Ptprd-meB^+/-小鼠 DG-GCs 中興奮性 / 抑制性突觸比率的變化：研究人員通過電刺激和光遺傳刺激實驗發現，Ptprd-meB^+/-小鼠 DG-GCs 中誘發的興奮性和抑制性突觸電流比率（eEPSC/eIPSC 和 oEPSC/oIPSC 比率）降低。這意味著 PTPδ-meB 缺失會打破 DG-GCs 中興奮性和抑制性突觸輸入的平衡。而 Ptprd-meA^+/-小鼠的 oEPSC/oIPSC 比率則增加，與 Ptprd-meB^+/-小鼠的結果形成鮮明對比，再次突出了這兩個小外顯子功能的差異。
• Ptprd-meB^+/-小鼠中 IL1RAP 的變化：蛋白質組學分析表明，PTPδ-meB 缺失導致 DG-GCs 的突觸后密度（PSD）中 IL1RAP 水平顯著降低。進一步研究發現，IL1RAP 突變小鼠的 eEPSC/eIPSC 比率也降低，與 Ptprd-meB^+/-小鼠的表型相似。這充分說明 IL1RAP 在 PTPδ-meB 調節興奮性突觸的過程中起著關鍵作用。此外，研究人員還發現 Il1rap mRNA 在 DG-GCs 中高表達，而在 DG-INs 中低表達，這或許可以解釋為什么 PTPδ-meB 缺失會在這兩種神經元中產生不同的突觸效應。
• Ptprd-meB^+/-小鼠的磷酸酪氨酸蛋白質組分析：對 Ptprd-meB^+/-小鼠進行磷酸酪氨酸蛋白質組分析后發現，PTPδ-meB 缺失會導致多種突觸蛋白的酪氨酸磷酸化（pTyr）水平發生顯著變化，這些蛋白主要定位于突觸后區域。進一步研究發現，Ptprd-meB^+/-神經元對 IL-1β 的反應增強，p38 激活增加。這表明 PTPδ-IL1RAP 相互作用可能在調節突觸后 IL-1β 信號和興奮性突觸結構方面發揮重要作用，但具體機制仍有待進一步深入研究。
  研究結論和討論部分指出，PTPδ-meB 在小鼠的生存、突觸和行為表型方面具有重要意義，它通過細胞類型特異性和依賴 IL1RAP 的反式突觸相互作用來精細調控興奮性突觸。這一發現為理解 PTPδ 相關的大腦疾病提供了新的理論依據，提示這些疾病可能與 PTPδ-meB 依賴的興奮性突觸發育受損以及突觸后神經元中興奮性 / 抑制性突觸平衡改變密切相關。然而，目前仍有許多問題有待解決，比如 PTPδ-meB 缺失影響新生兒存活的具體分子機制，以及在其他腦區和發育階段是否也存在類似的變化等。未來的研究可以圍繞這些問題展開，進一步深入探索 PTPδ-meB 的功能，為開發治療相關疾病的新策略提供更多的理論支持。