《Nature Communications》：Control of spatiotemporal activation of organ-specific fibers in the swine vagus nerve by intermittent interferential current stimulation
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為解決迷走神經刺激（VNS）中纖維激活控制有限的問題，研究人員開展了間歇性干擾電流刺激（i2CS）調控豬迷走神經纖維的研究。結果表明 i2CS 可精準控制神經和器官反應，且能降低副作用，對優化 VNS 治療意義重大。
在醫學領域，迷走神經就像身體里的 “通信大師”，通過自主反射維持著生理平衡。一旦它 “出狀況”，許多慢性疾病便可能乘虛而入，像癲癇、抑郁癥、心力衰竭等。于是，迷走神經刺激（VNS）療法應運而生，成為治療這些疾病的潛在 “救星”�？扇缃�，VNS 卻遭遇了 “瓶頸”。當前的 VNS 設備在刺激迷走神經時，就像拿著一把 “粗糙的刷子”，無法精準區分不同功能的神經纖維。比如，在激活那些對治療有益的小纖維（如支配心臟、肺或腹部內臟的纖維）時，總會 “順帶” 激活大纖維，進而引發咳嗽、聲音嘶啞等副作用，不僅影響治療效果，還可能導致用藥劑量不理想。所以，如何實現對迷走神經纖維激活的精準控制，成為了醫學研究亟待攻克的難題。
為了突破這一困境，來自國外多個研究機構的研究人員攜手展開了深入探索。他們將目光聚焦在間歇性干擾電流刺激（i2CS）上，期望以此為突破口，找到解決問題的辦法。最終，他們的努力有了令人欣喜的成果。研究發現，i2CS 能夠實現對豬迷走神經中器官特異性纖維激活的精準時空控制。與傳統的正弦刺激相比，i2CS 在產生相同治療效果的同時，還能顯著降低副作用，這一成果為優化 VNS 治療提供了全新的思路和方法，在醫學領域具有重要的意義。相關研究成果發表在了《Nature Communications》雜志上。
在這項研究中，研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：一是解剖追蹤技術，他們對豬的迷走神經進行解剖和微 CT 成像，詳細追蹤支氣管肺（BP）和喉返神經（RL）束的軌跡，量化神經纖維的分布情況；二是電生理記錄技術，通過在麻醉豬身上記錄誘發的復合動作電位（eCAPs）和生理反應，評估 i2CS 對神經和器官的影響；三是計算建模技術，構建符合解剖學和生理學的豬迷走神經生物物理模型，模擬不同刺激條件下的纖維激活情況，為實驗結果提供理論支持 。
研究結果
- 豬頸迷走神經纖維的解剖結構：研究人員通過定量解剖追蹤發現，豬頸迷走神經中 BP 和 RL 特異性束逐漸融合，呈現出雙峰狀的解剖結構。在神經橫截面上，富含 BP 的束和富含 RL 的束分別占據不同區域，大多數 RL 和 BP 纖維位于軸中點兩側約 1mm 處，距離神經外周約 2mm。這一結構特點為局部刺激提高 VNS 的選擇性提供了解剖學基礎。
- i2CS 與傳統刺激的差異：研究人員對比了 i2CS 和等效非干擾正弦刺激，發現 i2CS 能引發獨特的神經和器官反應。在不同的電流轉向條件下，i2CS 引起的快纖維 eCAP 和喉肌電圖（EMG）信號、慢 eCAP 和呼吸反應與正弦刺激存在明顯差異。這表明 i2CS 通過電流轉向產生的干擾能激活不同的纖維群體，從而引發不同的反應。
- i2CS 對纖維激活的影響：利用生物物理模型，研究人員發現 i2CS 在干擾焦點處會增加纖維的激活閾值，減少纖維激活。而在靠近神經外周的區域，兩種刺激條件下的激活閾值相似。這意味著 i2CS 可以通過調節干擾焦點來實現對纖維激活的選擇性控制。
- i2CS 的時空激活模式：實驗和建模結果表明，i2CS 能通過選擇電流轉向和拍頻，實現對迷走神經纖維激活的時空控制。i2CS 引發的 EMG 反應潛伏期更長，且與轉向比和拍頻相關。在模型中，增加 i2CS 的拍頻會增加干擾焦點處纖維激活的潛伏期，這為精準控制纖維激活的時間提供了依據。
- i2CS 的功能選擇性：在麻醉豬實驗中，與等效正弦刺激相比，i2CS 在聚焦于 RL 束時，對由較小 BP 纖維介導的期望效應（如呼吸反應）具有更好的選擇性，同時能降低由較大 RL 纖維介導的副作用（如喉肌收縮）。在不同轉向比下，i2CS 引發的慢 eCAP 與正弦刺激相似，但快 eCAP 更小，呼吸反應相同的情況下，喉肌 EMG 幅度更小，整體選擇性更高。
研究結論與討論
本研究表明，i2CS 是一種可實現精準時空控制的 VNS 方法。通過選擇多觸點神經外膜袖帶電極（MCE）的接觸對和刺激強度，能精確控制電場最大幅度調制（AM）的空間焦點。這為未來設計更具選擇性的 VNS 設備提供了新方向，有望減少副作用，優化劑量滴定，提高治療效果。
i2CS 還能實現對迷走神經纖維的精確時間控制，其引發動作電位的時間由兩個干擾源的幅度和頻率控制，脈沖間隔由脈沖重復頻率控制。這種精確的時間控制在需要緊密控制纖維激活的生理場景中具有重要應用價值，比如在呼吸周期或心臟周期的特定階段進行刺激，以調節生理功能。
從作用機制來看，i2CS 的良好選擇性主要源于干擾焦點處纖維激活的相對減少。與非干擾正弦刺激相比，i2CS 的半拍干擾波形凈陰極電荷更低，每個周期的電荷也更少，導致干擾點處纖維激活閾值增加。同時，神經纖維的解剖結構對 i2CS 的效果也有重要影響，不同纖維在神經束中的分布和混合情況，決定了刺激的選擇性。
不過，該研究也存在一些局限性。在解剖追蹤方面，無法精確重建單根纖維的軌跡，且假設纖維混合均勻，可能高估了纖維混合程度；模型雖然基于解剖學和生理學構建，但仍存在簡化，如神經形狀和纖維群體的模擬不夠精確；實驗和模型未考慮電流分流和逸出等因素，且實驗僅在麻醉動物上進行，未研究慢性植入或清醒動物的情況。
盡管如此，這項研究為 VNS 治療的發展開辟了新道路。i2CS 憑借其在時空控制和功能選擇性上的優勢，以及在能量效率方面的潛在優勢，有望為眾多慢性疾病的治療帶來新的突破，為患者帶來更多希望。
