《Scientific Reports》：Edaravone dexborneol provides neuroprotective benefits by suppressing ferroptosis in experimental intracerebral hemorrhage
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腦出血（ICH）危害嚴重，當前針對其繼發腦損傷治療手段有限。研究人員開展了 Edaravone Dexborneol（EDB）對 ICH 治療作用的研究，發現 EDB 能改善神經功能、減輕損傷，機制與抑制鐵死亡有關，為 ICH 臨床治療提供了新方向。
在醫學領域，腦出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是一種令人頭疼的疾病，它由腦血管破裂出血引發，在所有中風病例里占比約 15%。腦出血帶來的腦損傷分為原發性和繼發性兩種。原發性損傷是血液涌入腦實質形成血腫，壓迫周圍組織；繼發性損傷則包含血腫代謝產物毒性作用、氧化應激、炎癥反應以及神經元凋亡等一系列復雜過程。目前臨床針對原發性腦組織損傷，主要采取手術清除血腫、減輕機械壓迫等手段，但對于繼發性腦損傷的治療效果卻不盡人意。
近年來，鐵死亡這種鐵依賴的細胞死亡方式，逐漸進入科研人員的視野。在腦出血發生時，多種血液成分滲入大腦，紅細胞被巨噬細胞吞噬后釋放血紅蛋白（Hb），經過一系列反應產生大量有毒的羥基自由基，引發細胞內不飽和脂肪酸過氧化，最終導致細胞死亡。已有研究發現，鐵螯合劑或鐵死亡抑制劑在腦出血的臨床前研究中展現出一定療效，所以，抑制鐵死亡有望成為減輕腦出血后繼發性腦損傷的有效策略。
依達拉奉右莰醇（Edaravone Dexborneol，EDB）是一種臨床有效的神經保護劑，由依達拉奉和冰片按 4:1 的比例配置而成，在多種疾病中發揮著保護作用。然而，它對腦出血后早期鐵死亡的治療效果尚不明確�；诖�，新鄉醫學院的研究人員開展了相關研究，旨在探究 EDB 能否改善早期腦出血的預后，以及其發揮保護作用的相關信號通路。該研究成果發表在《Scientific Reports》上。
研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先構建雄性大鼠腦出血模型，將大鼠隨機分組進行不同處理；采用行為學測試（如 Zea Longa 行為測試、改良神經功能缺損評分（mNSS）、轉角測試、轉棒測試）評估大鼠神經功能；運用組織染色技術（如 Nissl 染色、Luxol Fast Blue（LFB）染色、蘇木精 - 伊紅（HE）染色、普魯士藍染色）觀察組織病理變化；借助磁共振成像（MRI）檢測血腫體積和腦室大��；通過蛋白質免疫印跡法（Western blot）分析相關蛋白表達水平；利用 RNA 測序（RNA-seq）篩選差異表達基因并進行通路富集分析。
研究結果如下：
- EDB 改善 ICH 大鼠神經功能：通過 mNSS 評分、轉棒測試和轉角測試發現，EDB 治療后，ICH 大鼠在 2、3、7 天的神經功能缺損明顯減輕，運動協調能力顯著提升。
- EDB 減輕 ICH 后的病理損傷和炎癥浸潤：Nissl 染色顯示，EDB 處理后神經元形態改善；LFB 染色表明，EDB 減少了血腫區域髓鞘損傷；HE 染色可見，EDB 降低了炎癥細胞浸潤。
- EDB 減少 ICH 大鼠血腫體積和側腦室體積：MRI 和組織切片結果顯示，第 3 天 EDB 組血腫體積明顯小于 ICH 組，且 EDB 干預在減小側腦室體積上更有效。
- EDB 緩解 ICH 大鼠血腦屏障（BBB）功能障礙：Evans blue 染色和 Western blot 結果表明，EDB 能降低血腦屏障通透性，上調緊密連接蛋白 occludin、ZO - 1 表達，下調基質金屬蛋白酶 - 9（MMP - 9）表達。
- 差異表達基因和通路富集分析：RNA 測序分析發現，差異表達基因（DEGs）參與多種信號通路，如 PI3K - Akt、Rap1、MAPK 等，其中 p53 信號通路和鐵死亡通路顯著富集。
- EDB 通過抑制鐵死亡減輕 ICH：檢測鐵死亡相關標志物發現，EDB 能減少鐵沉積，降低Fe2+、4 - 羥基壬烯醛（4 - HNE）、丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽（GSH）、總超氧化物歧化酶（T - SOD）水平，調節鐵死亡相關蛋白表達。
- Fer - 1 協同增強 EDB 對腦出血后鐵死亡的抑制作用：與 ICH 組相比，Fer - 1 和 EDB 處理組的鐵死亡相關指標更優，且 Fer - 1 + EDB 組效果更顯著，表明 Fer - 1 與 EDB 具有協同抑制鐵死亡的作用。
- EDB 通過調節 P53/GPX4 信號通路抗鐵死亡：在體外實驗中，用氯化血紅素（hemin）處理 PC12 細胞構建腦出血模型，結果顯示 EDB、P53 抑制劑 PFTα 或兩者聯合處理能提高細胞活力，降低脂質過氧化水平，調節 P53 和谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）表達。
研究結論和討論部分指出，該研究揭示了 EDB 在腦出血中的神經保護作用，其機制與抑制鐵死亡密切相關，且可能通過調節 P53/SLC7A11/GPX4 信號通路發揮作用。同時，研究還發現 EDB 與 Fer - 1 在抑制鐵死亡方面具有協同效應。不過，該研究也存在一定局限性，如僅使用雄性大鼠、觀察時間較短、未探究其他潛在機制等。盡管如此，這項研究為腦出血的臨床治療提供了新的理論依據和潛在治療策略，為后續研究奠定了重要基礎，具有重要的科學意義和臨床應用價值 。
