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帕金森�。≒D）患者認知障礙問題突出，近半會在確診 10 年內發展為癡呆（PDD） 。研究人員利用機器學習和多模態數據，探究 PDD 預測性及風險因素。結果發現遺傳易感性和共病影響大，高血壓、2 型糖尿病與 PDD 有關。該研究為預防 PDD 提供方向。
帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，近年來其發病率不斷攀升，給患者、家屬以及醫療系統都帶來了沉重的負擔。PD 患者除了會出現運動癥狀，如運動遲緩（bradykinesia）、靜止性震顫（tremor at rest）和肌強直（rigidity）外，認知障礙問題也十分突出。大約 25% 的 PD 患者會出現輕度認知障礙，45% 的患者在確診后的 10 年內會發展為帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）。PDD 不僅會增加醫療支出，還會嚴重降低患者的生活質量，甚至標志著疾病進入終末期。然而，目前對于為何部分 PD 患者會更早出現認知障礙，以及如何預測這種疾病進展，科學界仍知之甚少。此前的研究雖然發現了一些與 PD 認知障礙相關的遺傳風險變異，但這些研究多基于特定隊列，數據缺乏代表性，相關模型在臨床實踐中的應用也存在困難。因此，迫切需要開展新的研究，利用更常規收集的健康數據，探索影響 PDD 的因素，為預防和干預提供依據。
為了解決這些問題，來自德國弗勞恩霍夫算法與科學計算研究所（Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing，SCAI）等多個研究機構的研究人員展開了深入研究 。他們的研究成果發表在《npj Parkinson's Disease》上。該研究利用英國生物銀行（UK Biobank，UKB）的大規模數據，結合帕金森進展標記倡議（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）隊列數據進行驗證，旨在預測 PD 患者的癡呆風險，并探究可改變的風險因素，為預防策略提供參考。這一研究對于深入了解 PDD 的發病機制、制定有效的預防措施具有重要意義，有望為 PD 患者及其家庭帶來新的希望。
研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：
- 機器學習模型構建：構建了懲罰邏輯回歸、隨機森林（Random Forests）和 XGBoost 三種模型，通過五重嵌套交叉驗證預測 PDD，評估模型性能。
- 特征分析：利用可解釋人工智能（Explainable AI，XAI）技術中的 Shapley 加性解釋（Shapley Additive Explanation，SHAP）分析，確定影響模型預測的重要特征，并計算不同數據模態的累積影響。
- 關系分析：通過貝葉斯網絡（Bayesian networks，BN）結構學習，分析各變量間的條件統計依賴關系。
- 因果推斷：運用孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）分析，確定高血壓、2 型糖尿病等共病與 PDD 之間的潛在因果關系。
研究結果
- 患者和對照組的人口統計學特征：在 UKB 數據中，PD 患者以男性居多（61.3%），平均年齡 62.7 歲，PDD 組男性比例更高（69.8%），平均年齡 64.1 歲 。PPMI 數據中，PD 患者男性比例與 UKB 相似（60.4%），平均年齡 61.8 歲，PDD 組男性比例略低于 UKB（61.5%），平均年齡 67.1 歲。
- PDD 的可預測性：評估三種模型預測 PDD 的能力，隨機森林和邏輯回歸模型的平均 AUC 為 0.62，XGBoost 為 0.61 。消融研究表明，人口統計學、共病和遺傳因素對模型貢獻最大。使用 PPMI 數據集重復分析，隨機森林模型在 PPMI 上的交叉驗證預測性能更高，平均 AUC 為 0.65±0.02。
- SHAP 分析：以隨機森林模型為例，SHAP 分析顯示多基因風險評分 PGS4281 是主要預測因子，隨后是 SNP rs769449、年齡等 。遺傳因素對模型預測的影響最大（49.31%），其次是人口統計學因素（24.32%）和共病因素（15.74%）。在 PPMI 數據集上的分析結果類似。
- 預測因子的相互作用：通過 BN 結構學習發現，各數據模態內及不同模態間存在多種關聯，如糖尿病、肥胖與高血壓、高膽固醇血癥相關，年齡影響焦慮、抑郁，性別與多種疾病和行為因素有關，還發現了一些基因位點與非遺傳變量的聯系1。
- 孟德爾隨機化確定高血壓對 PDD 的因果影響：MR 分析顯示，高血壓會增加 PDD 風險，2 型糖尿病也可能有影響 。MR-Egger 敏感性分析和 MR-PRESSO 分析進一步驗證了相關結果，確認了高血壓與 PDD 之間的潛在因果關系。
研究結論與討論
該研究首次基于 UKB 人群研究探索 PDD 的可預測性及多種因素的相互作用。雖然模型預測性能目前不適合臨床使用，但有助于患者分層，減少臨床試驗樣本量 。研究表明遺傳因素對 PDD 風險影響最大，共病因素如高血壓、2 型糖尿病等與 PDD 存在潛在因果關系。這提示臨床中對 PD 患者進行血壓和血糖管理，可能是預防 PDD 的重要策略。
不過，研究也存在一定局限性。UKB 數據中 PD 和 PDD 的診斷依賴 ICD 編碼，可能存在誤差；使用基因分型陣列而非全基因組或全外顯子測序，可能遺漏重要遺傳因素；參與者多為英國白人、老年人且男性居多，樣本代表性有限，UKB 中 PD 和 PDD 患者樣本量相對總體疾病人群較小。盡管研究人員利用 PPMI 數據部分解決了這些問題，但仍需進一步研究。
總體而言，該研究創新性地結合多種分析方法，揭示了 PDD 發病機制中遺傳、共病、環境和生活方式因素的復雜相互作用，為后續研究和預防策略制定提供了重要依據，對推動帕金森病領域的研究和臨床實踐發展具有重要意義。
