《Nature Genetics》：Genome-wide analyses identify 30 loci associated with obsessive–compulsive disorder
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強迫癥（OCD）影響著約 1% 的兒童和成人，部分由遺傳因素導致。為深入探究其遺傳病因，研究人員開展全基因組關聯研究（GWAS）的薈萃分析。結果識別出 30 個相關基因位點等重要信息。這為理解 OCD 遺傳機制及開發新療法提供依據。
強迫癥（Obsessive–Compulsive Disorder，OCD）是一種慢性精神疾病，它就像一個隱藏在人們生活中的 “搗亂分子”，悄無聲息地影響著全球 1 - 3% 人口的生活�；颊叱３１环磸统霈F的強迫觀念和行為所困擾，這些癥狀不僅嚴重降低了他們的生活質量，還帶來了沉重的個人和社會負擔，比如自殺風險增加、整體死亡率上升等。而且，強迫癥具有一定的遺傳性，以往研究表明，基于雙胞胎的遺傳度估計在成人中為 27% - 47%，兒童中為 45% - 65%，基于單核苷酸多態性（SNP）的遺傳度估計在 28% - 37% 之間。但此前的研究對其遺傳病因的理解還不夠全面，也不清楚它與其他相關疾病的遺傳關系。為了揭開強迫癥遺傳機制的神秘面紗，來自多個國際研究機構的研究人員共同開展了一項大規模研究。最終，他們的研究成果發表在《Nature Genetics》雜志上，為該領域帶來了突破性的進展。
研究人員為了全面了解強迫癥的遺傳病因以及它與相關疾病的遺傳關系，開展了全基因組關聯研究（GWAS）的薈萃分析。他們整合了 28 個歐洲血統的強迫癥病例 - 對照隊列數據，涵蓋 53,660 例病例和 2,044,417 例對照。主要運用了基因分型、數據預處理、GWAS 分析、基因定位與功能分析、組織和細胞類型富集分析等技術方法。在基因分型和數據預處理階段，對各隊列進行基因分型和質量控制，用特定參考面板進行數據插補并統一格式；GWAS 分析時，通過逆方差加權薈萃分析確定顯著位點，評估異質性和遺傳度；基因定位與功能分析方面，綜合多種方法確定潛在風險基因和因果基因；組織和細胞類型富集分析則借助相關軟件確定與強迫癥相關的組織和細胞類型。
下面來看具體的研究結果：
- GWAS 薈萃分析確定 30 個全基因組顯著位點：研究人員對大量樣本進行 GWAS 薈萃分析，確定了 30 個獨立的全基因組顯著位點。還發現樣本確定方式對結果有影響，但各亞組間遺傳相關性較高。此外，研究估計約 11,500 個因果變異解釋了強迫癥基于 SNP 遺傳度的 90%，這表明強迫癥具有高度多基因性123。
- 基于基因的研究發現潛在因果基因：通過多種基因定位和功能分析方法，研究人員確定了 251 個與強迫癥顯著相關的基因，其中 25 個被認為是最有可能的因果候選基因，如 WDR6、DALRD3 和 CTNND1 等。這些基因在大腦發育、細胞黏附、基因轉錄等過程中發揮重要作用45。
- 組織和細胞類型富集分析揭示相關組織和細胞：研究發現強迫癥 GWAS 信號在人類大腦的 6 種組織類型以及小鼠的部分單細胞類型中富集，尤其在海馬體和大腦皮層的興奮性神經元以及含有多巴胺 D1和 D2受體的中等棘狀神經元中富集明顯，這與傳統的強迫癥神經回路模型相符6。
- 分析強迫癥與其他表型的遺傳關系：研究表明，強迫癥的遺傳風險與 65 種其他表型相關，與焦慮、抑郁、神經性厭食癥和圖雷特綜合征等精神疾病呈正相關，與炎癥性腸病、教育程度和體重指數呈負相關。這有助于進一步了解強迫癥的病因和發病機制78。
在結論和討論部分，此次研究取得了多項重要成果。一方面，研究確定了 30 個獨立的全基因組顯著位點，盡管常見 SNP 僅解釋了 6.7% 的強迫癥風險變異，但更同質的亞組遺傳度更高。另一方面，研究還確定了 25 個可信的因果基因，這些基因位于大腦相關區域，且部分基因與其他精神疾病相關區域重疊。此外，研究發現強迫癥在多種組織和細胞類型中存在顯著的遺傳信號富集，且與多種精神疾病存在遺傳相關性。這些發現為深入理解強迫癥的遺傳基礎和生物學機制提供了重要線索，也為后續研究指明了方向，比如需要進一步探索常見和罕見遺傳因素及其相互作用對強迫癥風險的貢獻，開展不同種族樣本和性別特異性分析等。同時，研究結果也為藥物再利用提供了潛在靶點，有望推動更有效治療方法的開發。
