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本文聚焦抗淀粉樣蛋白 -β（Aβ）免疫療法，闡述其作為阿爾茨海默�。ˋD）治療手段的研究進展。借助轉基因小鼠模型，深入探究 Aβ 免疫療法的作用機制、療效及副作用，為優化療法、降低風險提供重要依據。
背景
抗淀粉樣蛋白 -β（Aβ）被動免疫療法獲 FDA 批準，是阿爾茨海默�。ˋD）研究的重大進展。像 lecanemab 和 donanemab 等單克隆抗體，能有效清除 AD 患者大腦中的淀粉樣蛋白，減緩認知能力下降，支持了淀粉樣蛋白級聯假說。不過，Aβ 免疫療法存在淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）的副作用，這促使人們利用小鼠模型開展逆向轉化研究，以深入了解該療法的機制。
轉基因小鼠模型
在 Aβ 免疫療法的研發和分析中，多種轉基因小鼠模型發揮了重要作用。例如，PDAPP 小鼠過表達含印第安納突變（V717F）的人 β- 淀粉樣前體蛋白（APP），6 - 9 個月開始出現淀粉樣斑塊，22 個月有廣泛的腦淀粉樣血管�。–AA）；5XFAD 小鼠攜帶 5 個家族性 AD 突變，1.5 個月就開始積累斑塊，與 APOE 基因敲入小鼠雜交可研究 APOE 基因型對淀粉樣變的影響 。不同小鼠模型在 Aβ 沉積年齡、CAA 程度等方面各有特點，為研究提供了多樣化的視角。
抗 Aβ 單克隆抗體
針對 Aβ 的單克隆抗體眾多，部分已進入臨床試驗或臨床應用。許多成功的抗體靶向 Aβ 的 N 端表位，如 10D5、3D6 等，能有效清除斑塊；也有針對 C 端的抗體，但效果相對較弱。FDA 批準的 Aducanumab、Lecanemab 和 Donanemab 等，作用機制和靶點各有差異。此外，研究還探索了去除 Fc 段的抗體片段、單鏈可變片段（scFv）等，以優化抗體治療效果。
Aβ 斑塊的清除
研究抗 Aβ 免疫療法的主要病理終點是減少實質 Aβ 斑塊水平。早期主動免疫療法研究顯示，對 11 個月大的 PDAPP 小鼠用 Aβ42 免疫，可顯著降低大腦 Aβ 水平；被動免疫療法研究發現，外周注射抗體能快速進入大腦并持續發揮作用。不同抗體在清除 Aβ 斑塊的效果上存在差異，N 端靶向抗體通常更有效，且抗體直接注入大腦或使用 scFv 形式，都展現出一定的斑塊清除能力 。
年齡、性別和治療時機的影響
小鼠年齡會影響抗 Aβ 免疫療法的療效，老年小鼠接受治療后，微出血增加，提示年輕小鼠模型可能無法完全反映療法在老年 AD 患者中的效果。性別方面，部分研究顯示雄性和雌性小鼠對免疫療法的反應存在差異，影響 Aβ 清除和轉移。治療時機上，Lecanemab 和 Donanemab 等在斑塊形成前給藥可預防斑塊形成，治療后能持續降低 Aβ 水平，但停藥一段時間后 Aβ 水平可能回升。
ARIA 的風險
為降低 ARIA 風險，研發了新型抗體。如 SAR228810 可有效預防斑塊形成，且不引起微血管改變和炎癥浸潤；5C8H5 能清除斑塊，同時不顯著增加小膠質細胞激活和微出血頻率。改變抗體給藥方式，如腦室內注射，也可降低 ARIA 風險，但仍存在清除機制和臨床應用的問題。
血管功能障礙
抗淀粉樣蛋白免疫療法的 ARIA 副作用引發了對腦血管滲漏和破裂機制的關注。小鼠模型研究發現，被動免疫療法可能導致血管破裂，如 β1 小鼠單克隆抗體治療 21 個月大的 APP23 小鼠，會使出血增加，這可能與血管淀粉樣損傷有關。
腦淀粉樣血管�。–AA）
CAA 是人類 ARIA 的主要風險因素，常見于 AD 患者大腦，其淀粉樣蛋白主要沉積在腦血管中，與白質損傷、腦出血等相關。小鼠模型研究發現，抗體治療可清除 CAA，但也可能增加 CAA 和微出血。不同抗體對血管淀粉樣蛋白的結合和清除能力不同，這對預測臨床 ARIA 發生具有重要意義。
血腦屏障（BBB）完整性
抗 Aβ 免疫療法會導致小鼠顱內出血，表現為鐵蛋白染色升高。BBB 破壞可通過血管周圍纖維蛋白原積累來證明，治療還會引起細胞外基質降解酶活性上調、BBB 在 MRI 上顯示破壞等。BBB 破壞會導致外周免疫細胞浸潤，引發神經炎癥，影響血管完整性。
神經炎癥
Aβ 免疫療法會引起神經炎癥，主要表現為小膠質細胞的變化。早期研究發現，接受主動 Aβ42 免疫的個體，小膠質細胞數量和分支增加。在小鼠模型中，抗 Aβ 抗體治療會使小膠質細胞快速激活，其清除斑塊可能由 Fc 受體介導，但長期影響尚不明確，且細胞因子在其中的作用也有待進一步研究。
神經元功能障礙
小鼠模型顯示，Aβ 免疫療法具有神經保護功能，但需要更多研究來明確神經元功能恢復情況。在 tau 相關變化方面，部分研究表明抗體治療可減少磷酸化 tau 積累，但也有研究未發現 tau 變化。在突觸標記方面，不同抗體和治療方式對突觸數量的影響各異。此外，免疫療法在神經元完整性和功能、小鼠行為等方面也有不同表現，且早期保護作用可能與中和可溶性毒性 Aβ 有關。
APOE 基因型的作用
APOE 基因型對晚發性 AD 影響重大，APOE4 會增加 AD 發病風險和 ARIA 發生率，APOE2 則有相反作用。在小鼠模型研究中，APOE4 小鼠在接受 Aβ 免疫療法后，小膠質細胞 / 巨噬細胞水平更高，提示 APOE4 基因型影響小膠質細胞表型，進一步研究其對免疫療法的影響至關重要。
結論
抗 Aβ 免疫療法在 AD 治療上取得了一定進展，但仍存在諸多問題。未來需進一步研究抗體進入中樞神經系統的途徑、Aβ 清除機制、APOE 基因型的影響等。小鼠模型在研究這些問題上具有重要價值，有助于優化治療方案，降低 ARIA 等副作用，推動 AD 治療的發展。
