《Frontiers in Neuroendocrinology》：History of hypertensive disorders of pregnancy and risk of Alzheimer’s disease and vascular dementia
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這篇綜述聚焦妊娠期高血壓疾�。℉DP）與癡呆的關聯。文中探討了 HDP 不同亞型，分析其與阿爾茨海默�。ˋD）、血管性癡呆（VaD）的關系及潛在機制，并指出研究局限與方向，對深入了解相關疾病意義重大。
1. 引言
妊娠期高血壓疾�。℉ypertensive disorders of pregnancy，HDP）是影響孕婦的一組高血壓疾病，在過去三十年發病率持續上升，如美國 HDP 發病率從 1989 年的 2.8% 增至 2020 年的 8.2% 。同時，癡呆發病率也在上升，且女性更為顯著，阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease，AD）患者中女性是男性的兩倍。由于懷孕是女性特有的經歷，因此推測妊娠史及妊娠并發癥可能與癡呆有關。本綜述旨在探討 HDP 與不同癡呆亞型之間的聯系及潛在機制。
2. 妊娠期高血壓疾病
HDP 一般分為新發高血壓（或妊娠期高血壓）和慢性高血壓。新發高血壓包括妊娠期高血壓（Gestational hypertension，GH）和子癇前期 / 子癇（Preeclampsia/eclampsia，PE/E），指孕前血壓正常的女性在妊娠 20 周后出現高血壓。慢性高血壓則是指孕前血壓高于 130/80mmHg 的女性。若慢性高血壓女性出現子癇前期特征，則診斷為子癇前期疊加慢性高血壓。HDP 會導致母嬰發病和死亡。
- 妊娠期高血壓（GH）：在妊娠 20 周后出現高血壓，無其他明顯癥狀，診斷標準為血壓高于 140/90mmHg 且無蛋白尿。GH 會增加日后患心、腎和血管相關疾病的風險，還可能發展為其他 HDP 或出現妊娠晚期及產后并發癥。其病因和病理生理機制尚不完全明確，家族病史、飲食、孕前肥胖、母親年齡和身體活動水平等都與 GH 有關。
- 子癇前期 / 子癇（PE/E）：妊娠 20 周后出現高血壓，并伴有一個或多個終末器官癥狀，如蛋白尿、血小板減少或腦 / 視覺癥狀。PE 影響 2 - 8% 的妊娠，在發展中國家更為普遍，美國非裔女性發病率較高。PE 可分為早發型和晚發型，早發型 PE 發生在妊娠 20 - 35 周，病因多為胎盤缺血、內皮和免疫信號失調、血管生成因子失衡等，與胎兒生長受限密切相關；晚發型 PE 發生在妊娠 35 周后，病因尚不明確。子癇是指孕前血壓正�；蚧加� PE 的女性在妊娠 20 周后出現新發癲癇或不明原因昏迷，在發達國家發病率較低，但在發展中國家仍是母嬰死亡的重要風險因素。
- 溶血、肝酶升高、血小板減少（HELLP）綜合征：主要癥狀為溶血、肝酶升高、血小板減少和高血壓，是嚴重 PE 的并發癥，影響 10 - 20% 的嚴重 PE 患者。
- 慢性高血壓：隨著美國心臟協會血壓指南的更新，孕前高血壓（慢性高血壓）女性數量增加，同時高齡產婦、肥胖、年輕母親不良飲食選擇等風險因素也增多。
- 子癇前期疊加慢性高血壓：約 20% 的慢性高血壓病例會發展為此病，這類女性母嬰不良事件和胎兒生長受限的發生率更高。
3. 妊娠期高血壓疾病與癡呆相關的證據
癡呆是一組導致記憶、語言、解決問題和其他思維技能困難的疾病，AD 是最常見的癡呆亞型，血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）次之。AD 的主要病理特征是神經元外淀粉樣斑塊和神經元內神經原纖維纏結的積累，導致神經元死亡和腦萎縮；VaD 主要由血管損傷和血流中斷引起，常見風險因素包括高血壓、糖尿病、中風和血脂異常等。
高血壓是 AD 和 VaD 的常見風險因素，HDP 作為女性特有的風險因素，可能增加代謝綜合征和腦血管損傷的可能性，進而導致認知障礙和癡呆。研究 HDP 與癡呆風險的結果不一，部分研究發現兩者無關聯，部分研究則發現特定 HDP 與癡呆存在關聯，尤其是 VaD。例如，有研究報道，有 HDP 病史的女性患 VaD 的風險增加三倍 。研究結果的差異可能源于回憶偏倚、統計效力不足、隨訪時間不夠或未調整心臟代謝變量等因素。目前尚無研究專門探討 HDP 后混合病因癡呆的情況。
4. 妊娠期高血壓疾病與癡呆的潛在機制
- 內皮細胞激活、血腦屏障功能障礙和神經炎癥：PE 的特征之一是全身內皮功能障礙，可能由胎盤缺血、胎盤碎片釋放等因素導致。內皮細胞激活會導致血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）完整性降低和神經炎癥，還可能促進 AD 病理中的淀粉樣蛋白沉積。研究發現，PE 患者血液中腦特異性蛋白水平發生變化，提示 BBB 受損，但不同研究中這些生物標志物的變化存在差異。此外，PE 和子癇患者體內促炎細胞因子水平升高，可能介導腦血管自動調節喪失和小血管損傷。PE 與晚發型 AD 可能存在遺傳聯系，涉及 STOX1A 基因。
- 白質高信號促進血管性癡呆和阿爾茨海默病的病理形成：白質高信號（White matter hyperintensities，WMH）是認知能力下降和癡呆的風險指標，尤其在血管疾病患者中。有 HDP 或 PE/E 病史的女性在分娩時腦白質病變更多，隨訪發現部分病變會持續存在，甚至在妊娠數十年后仍可檢測到。這些白質病變和腦萎縮可能與 BBB 滲漏有關，且與 VaD 風險增加相關，但 WMH 也可能是高血壓的結果，需要進一步研究區分。
- 微血管稀疏和腦灌注不足：高血壓會損傷微血管，導致毛細血管稀疏和灌注不足。有 HDP 病史的女性產后毛細血管密度降低，孕期 HDP 患者腦灌注增加但自動調節功能受損。腦灌注不足在 AD 患者中也有報道，與學習任務功能下降相關。
- 慢性高血壓下的血管重塑：慢性高血壓會導致腦血管重塑，血管壁增厚以適應持續的高血壓。AD 患者也存在腦血管重塑，導致血管順應性降低。但慢性高血壓與妊娠期短暫性高血壓存在差異，HDP 中慢性和急性高血壓是否會導致不同類型的癡呆，需進一步研究。
- 蛋白病綜合征：PE 可能是一種蛋白病綜合征，與 AD 等神經退行性疾病的蛋白病相似。PE 患者胎盤蛋白發生錯誤折疊、聚集并釋放到母體循環中，胎盤 APP 加工酶和自噬 - 溶酶體機制失調，導致 β - 淀粉樣蛋白聚集。此外，PE 患者體內一些蛋白如 PZP、PAI - 2 的功能異常，可能與蛋白聚集和癡呆發生有關。
- 認知功能障礙和腦萎縮：正常妊娠會導致產婦大腦結構和網絡變化，但一般不會引起認知障礙。HDP 則與產后認知功能下降有關，增加產后出血性和缺血性中風的風險，還可能影響執行功能和認知評估。部分研究發現 HDP 與腦體積變化有關，如 PE 病史女性顳葉皮質灰質體積減少、白質病變增加，但也有研究未發現差異。PE 患者在產前更易出現后腦異常和皮質盲，與后皮質萎縮可能存在關聯，不過相關研究較少。
5. 臨床前模型研究
臨床和流行病學研究在揭示 HDP 與癡呆潛在機制方面存在局限性，臨床前動物模型可用于模擬不同 HDP，評估妊娠和產后機制，但目前研究有限且缺乏標準化模型。常見的動物模型包括減少子宮灌注壓（RUPP）模型、基于血脂異常的實驗性 PE（ePE）模型、敲除 IL - 10 的人源化小鼠模型和 Dahl - SS Jr 大鼠模型等。這些模型從不同角度模擬 HDP，研究其對神經認知、血腦屏障、海馬功能等方面的影響，但各模型也存在一定局限性，如部分模型未評估認知功能、未檢測 AD 標志物等。
6. 知識空白與研究方向
目前多數人類研究為回顧性、基于人群或招募老年女性，存在混雜因素，需要開展前瞻性縱向研究，在女性孕前招募并跟蹤至老年，結合神經影像學和生物標志物檢測。同時，需開發和完善模擬 HDP 的臨床前動物模型，設置不同對照組以分離混雜因素，探索多胎妊娠尤其是多次 HDP 妊娠對癡呆癥狀的影響，評估遺傳風險因素在 HDP 與癡呆關聯中的作用，并研究 AD 診斷標準變化對兩者關聯的影響。
7. 結論
過去幾十年的研究表明，HDP 與晚年血管性癡呆存在密切聯系，但仍存在知識空白。HDP 的慢性和急性類型可能通過不同機制導致不同類型的癡呆。臨床醫生在病史采集時應重視女性妊娠史。臨床前動物模型研究有助于深入理解潛在機制，為女性相關疾病的治療提供更好的選擇。
