《Current Opinion in Neurobiology》：Advancements in autism spectrum disorder research --from mechanisms to interventions
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這篇綜述聚焦自閉癥譜系障礙（ASD）研究進展，涵蓋從基因基礎對神經發育和認知功能的影響，到相關疾病病理機制，還探討了非人類靈長類模型、新治療策略等，為深入了解和干預 ASD 提供了豐富信息。
綜合征性和非綜合征性 ASD：從突觸開始
自閉癥譜系障礙（ASD）的機制探索源于一些綜合征性神經發育障礙（NDD），比如脆性 X 綜合征和雷特綜合征。臨床醫生最初根據一組癥狀定義了綜合征性 ASD/NDDs，后來發現它們與共同的遺傳原因相關，脆性 X 綜合征和雷特綜合征就是這樣被識別出來的。在這些綜合征性 ASD 中發現的基因，為基因突變如何破壞大腦發育和認知功能的各個方面提供了大量證據。
ASD 病理生理學 I：從突觸到神經回路
有進一步證據表明，突觸功能失調是 ASD 相關病理的關鍵特征。研究發現，編碼突觸粘附蛋白（包括神經連接蛋白和神經配蛋白）的基因突變與 ASD 密切相關。帶有與 ASD 相關的 Neuroligin3 - R451C 突變的小鼠模型，出現了抑制性突觸功能缺陷和社交行為障礙，這有力地表明，ASD 中的基因突變會導致功能受損。
ASD 病理生理學 II：從神經回路到社會記憶痕跡
神經回路研究在前沿的光遺傳學和回路剖析工具推動下取得進展，研究表明，存在特定的神經回路 —— 社交回路，它控制著哺乳動物天生的社交互動行為。目前對社交行為的研究通常集中在性行為、母性行為和攻擊行為等先天行為上。然而，ASD 患者的社交行為缺陷主要涉及社交方面的障礙。
ASD 病理生理學 III：從中樞到外周
除了中樞神經系統的缺陷，ASD 患者軀體感覺系統的異常也是一個引人關注的研究領域。有報告經常指出，ASD 患者的軀體感覺系統既存在感覺遲鈍，也存在感覺過敏的情況。確定這些軀體感覺功能障礙是 ASD 核心癥狀的原因還是結果，還需要大量研究。值得注意的是，在外周也發現了功能缺陷。
用于 ASD 研究的非人類靈長類動物模型
雖然小鼠模型為研究 ASD 的神經機制提供了經濟高效且基因多樣的工具，但其相對簡單的大腦結構和有限的高級社會認知能力，限制了它在轉化研究中的應用。例如，穹窿深部腦刺激（DBS）已被證明可以緩解雷特綜合征小鼠模型的行為缺陷。然而，將這些從小鼠大腦獲得的研究結果轉化到人類大腦面臨諸多挑戰。
新治療策略 I：用于精神疾病的迷幻藥物
幾十年來，人們一直在積極尋找針對 ASD 和其他神經發育障礙（NDD）的有效干預措施。隨著對迷幻藥物如何調節神經回路的理解不斷深入，研究人員現在積極探索以安全劑量使用這些物質，是否有可能緩解 ASD 和其他精神疾病的癥狀。一項開創性研究強調了氯胺酮在雷特綜合征小鼠模型中的潛在應用，為后續研究提供了重要的初步見解。
新治療策略 II：針對單基因 ASD 的基因治療
2007 年的一項具有開創性的研究首次證明了在 ASD 和神經發育障礙（NDD）中進行基因挽救的概念。通過基因操作將野生型Mecp2重新引入成年Mecp2基因敲除小鼠體內，顯著逆轉了小鼠海馬體中的行為異常和突觸可塑性，還延長了Mecp2基因敲除小鼠縮短的壽命。這項開拓性工作表明，即使在生命后期，受損的大腦發育也有可能通過基因手段恢復。隨著技術的進步，基因治療在 ASD 治療方面展現出更大的潛力。
未來方向
隨著 ASD 研究的推進，有幾個關鍵領域具有未來探索的前景。識別導致 ASD 動物模型社交行為缺陷的關鍵神經回路，利用神經調節技術和迷幻藥物靶向特定回路，以及推進基因治療方法（尤其是堿基編輯技術），都為 ASD 的有效干預提供了可能。這些努力旨在加深我們對 ASD 病理生理學的理解，并探索創新的治療方法。
